Resumen las Características Clínicas y Farmacológicas del Eltrombopag

• AUTOR : Garnock-Jones K
• TITULO ORIGINAL : Spotlight on Eltrombopag in Treatment-Refractory Chronic Primary Immune Thrombocytopenia
• CITA : Biodrugs 25(6):401-404, 2011
• MICRO : El eltrombopag, un agonista sintético no peptídico de los receptores de la trombopoyetina, es útil para el tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria crónica refractaria al tratamiento. La eficacia no se compromete en los enfermos que fueron sometidos a esplenectomía. Sin embargo, los efectos revierten cuando la terapia se interrumpe, de manera tal que el eltrombopag debe administrarse por períodos prolongados.

Propiedades farmacológicas

El eltrombopag es un agonista sintético no peptídico de los receptores de la trombopoyetina; se administra por vía oral y tiene un bajo peso molecular. El eltrombopag se une selectivamente a los dominios transmembrana y yuxtamembrana de los receptores para la trombopoyetina en las plaquetas, los megacariocitos y las células precursoras de los megacariocitos. Por lo tanto, el sitio de unión a los receptores difiere del correspondiente para la trombopoyetina endógena. Luego de su unión a los receptores, se activa la cascada de señalización de la Janus Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription (JAK/STAT).

Al igual que la trombopoyetina, el eltrombopag estimula la proliferación y la diferenciación de los megacariocitos, pero no aumenta la proliferación de las células de líneas de leucemia o linfoma que expresan receptores para la trombopoyetina. Además, el eltrombopag no induce agregación o activación de las plaquetas y evita la apoptosis de dichas células.

Luego de una única administración o de dosis repetidas, la farmacocinética del eltrombopag es lineal y de dos compartimientos. El eltrombopag por vía oral se absorbe rápidamente; la exposición sistémica se relaciona con la dosis. El volumen de distribución es bajo; el eltrombopag se une fuertemente a las proteínas del plasma, especialmente a la albúmina. El eltrombopag se metaboliza por medio de oxidación, fragmentación y conjugación con ácido glucurónico, glutatión o cisteína. La mayor parte de la sustancia se elimina por materia fecal. El eltrombopag no es un inhibidor ni un inductor de las enzimas del sistema enzimático citocromo P450; sin embargo, debido a que es metabolizado por la CYP1A2 y por la CYP2C8, los agentes que inhiben o que inducen dichas enzimas pueden modificar la farmacocinética del eltrombopag. El eltrombopag no es sustrato de la glucoproteína P ni del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) tipo 1B1. Sin embargo, inhibe al OATP1B1 y al transportador de la proteína de resistencia del cáncer de mama. La administración simultánea de eltrombopag con lopinavir/ritonavir puede asociarse con una disminución de la concentración plasmática del eltrombopag. Los cationes polivalentes también modifican la farmacocinética del eltrombopag. La insuficiencia renal y hepática se asocia con menor y mayor exposición sistémica, respectivamente. La farmacocinética del fármaco también se relaciona con el origen étnico.

Eficacia terapéutica

Tratamiento a corto plazo

En un estudio de fase III de 6 semanas en pacientes con trombocitopenia inmune primaria (TIP) crónica, un porcentaje considerablemente mayor de enfermos tratados con eltrombopag en dosis de 50 mg o de 75 mg presentó un aumento del recuento plaquetario (≥ 50 000 células/µl) respecto del placebo. El aumento del recuento plaquetario se mantuvo durante todo el período de estudio; la eficacia no estuvo afectada por otros tratamientos, por el recuento basal de plaquetas o por la esplenectomía. Alrededor de la mitad de los pacientes tratados con eltrombopag mantuvo la respuesta clínica, una semana después de terminada la terapia; sin embargo, en la mayoría de los enfermos, el recuento plaquetario volvió a los valores basales en el transcurso de las 2 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento.

En comparación con los individuos del grupo placebo, los pacientes tratados con eltrombopag tuvieron un riesgo más bajo de complicaciones hemorrágicas grado 1 a 4 de la clasificación de la OMS. La calidad de vida no se modificó en forma significativa con el eltrombopag ni con el placebo.

El estudio de fase II (Repeat ExPosure to Eltrombopag in Adults with idiopathic Thrombocytopenic purpura [REPEAT]) evaluó la eficacia de ciclos intermitentes de eltrombopag; la mayoría de los enfermos que respondió en el primer ciclo, también lo hizo en los ciclos 2 y 3.

Tratamiento a largo plazo

El RAndomized, placebo-controlled ITP Study with Eltrombopag (RAISE) analizó la eficacia del fármaco en enfermos con TIP crónica tratados con 25 a 75 mg diarios del fármaco. La respuesta (recuento de plaquetas de 50 000 a 400 000 células/µl) en cualquier momento de los 6 meses del estudio fue mayor entre los pacientes tratados con eltrombopag respecto de los sujetos asignados al placebo.

A partir del día 15 de terapia, la mediana del recuento plaquetario en los enfermos tratados con eltrombopag se mantuvo por encima de 50 000 células/µl; los pacientes también presentaron un riesgo significativamente más bajo de hemorragia y de hemorragia clínicamente significativa (grados 2 a 4) en comparación con los sujetos del grupo placebo. Una vez interrumpida la terapia, el recuento de plaquetas y el riesgo de hemorragia volvieron a los valores basales. Durante el tratamiento prolongado, un número sustancialmente mayor de enfermos asignados al eltrombopag, respecto de los sujetos que recibieron placebo, refirió mejoría importante en varios dominios del cuestionario de calidad de vida.

En el Eltrombopag eXTENded Doping (EXTEND), un porcentaje mayor de pacientes tratados con eltrombopag (durante una mediana de 100 semanas) tuvo recuentos plaquetarios > 50 000 células/µl al menos una vez durante la investigación. El recuento de plaquetas aumentó hacia la segunda semana y se mantuvo hasta la semana 164 de terapia. La calidad de vida mejoró considerablemente en los pacientes tratados con eltrombopag.

Tolerabilidad

El tratamiento a corto y a largo plazo con eltrombopag se asocia con un buen perfil de seguridad. Los efectos adversos más frecuentes incluyen las cefaleas, hemorragias y trastornos gastrointestinales. Algunos enfermos presentaron aumento de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina; por lo general, el trastorno fue de intensidad leve, reversible y no se asoció con síntomas.

Los enfermos con TIP y con recuento de plaquetas por encima de los valores normales pueden presentar complicaciones trombóticas o tromboembólicas. En los trabajos clínicos, algunos sujetos tratados con eltrombopag presentaron estas complicaciones con recuentos plaquetarios normales o bajos. El riesgo de eventos trombóticos es mayor en los pacientes con trastornos hepáticos crónicos. Sin embargo, el análisis global de los datos de los trabajos clínicos no sugirió una correlación entre el mayor recuento plaquetario y la frecuencia de eventos tromboembólicos entre los enfermos con TIP crónica tratados con eltrombopag.

Conclusiones

Por ser un agonista de los receptores de la trombopoyetina, existe el peligro potencial de que el eltrombopag se asocie con la progresión de neoplasias hematológicas. Sin embargo, en el RAISE no se observaron diferencias entre los pacientes tratados con eltrombopag o con placebo en la incidencia de enfermedad maligna. Los estudios en animales sugirieron un mayor riesgo de cataratas en relación con el tratamiento con eltrombopag; el efecto, sin embargo, no se observó en los seres humanos. En el EXTEND no se presentaron indicios de mielofibrosis.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología