Comparan los Efectos de la Pioglitazona y de la Metformina sobre el Endotelio

• AUTOR : Esposito K, Maiorino MI, Giugliano D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Pioglitazone versus Metformin on Circulating Endothelial Microparticles and Progenitor Cells in Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes-A Randomized Controlled Trial
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 13(5):439-445, May 2011
• MICRO : La pioglitazona, no así la metformina, restaura el equilibrio entre el daño y la reparación endotelial, ya que se asocia con la disminución de la cantidad de micropartículas endoteliales en la circulación y el aumento del número de células precursoras endoteliales.

Introducción

Diversos trabajos demostraron la participación del endotelio en los trastornos trombóticos e inflamatorios; las micropartículas endoteliales (MPE) -vesículas submicroscópicas de la membrana- serían particularmente importantes en este sentido. Los pacientes con numerosas enfermedades, entre ellas diabetes, tienen una concentración sérica más alta de MPE. Las células progenitoras endoteliales (CPE) derivadas de la médula ósea, en cambio, se asocian con la reparación del endotelio dañado, ya que tienen la capacidad de proliferar y de diferenciarse en células endoteliales. A diferencia de las MPE, las CPE están reducidas en los pacientes con diabetes tipo 2.

Las normas vigentes recomiendan el uso de fármacos hipoglucemiantes en los pacientes que no logran la glucemia adecuada con la dieta y con la actividad física. Por el momento, sin embargo, el papel de estos agentes en la enfermedad macrovascular no se conoce con precisión. Un estudio sugirió que la metformina, administrada en sujetos diabéticos y obesos, se asocia con beneficios cardiovasculares a largo plazo. Por su parte, el tratamiento de los pacientes que han presentado un evento cardiovascular con pioglitazona reduciría la aparición de nuevas complicaciones. Además, utilizada en los pacientes con diabetes tipo 2 no complicada y sin isquemia cardíaca, la pioglitazona parece mejorar la función diastólica y la adaptabilidad del ventrículo izquierdo.

En la presente investigación, los autores compararon los efectos de la pioglitazona y de la metformina sobre el número de las MPE y de las CPE en pacientes con diabetes tipo 2 de reciente diagnóstico.

Pacientes y métodos

Los hombres y mujeres evaluados reunían los criterios de diabetes tipo 2 de la American Diabetes Association; nunca habían recibido fármacos hipoglucemiantes. Los pacientes debían tener entre 30 y 75 años, índice de masa corporal (IMC) > 25 kg/m2 y niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) de 7% a 10%. Los participantes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con alguno de los dos fármacos durante 24 semanas. En las 8 primeras semanas, la dosis de las drogas se incrementó paulatinamente, mientras que en las 16 semanas finales se mantuvo estable. La pioglitazona se indicó en dosis iniciales de 15 mg una vez por día; la dosis final fue de 30 mg a 45 mg diarios. La metformina se utilizó en dosis de 500 mg dos veces por día, con aumentos hasta los 1 000 mg dos veces por día, según la tolerancia. Los índices de adhesión fueron del 94.5% y del 92.7% en los pacientes asignados a la pioglitazona y a la metformina, respectivamente.

El criterio principal de valoración fue el nivel de las MPE en la circulación. Los parámetros secundarios de análisis incluyeron la cantidad de CPE y el cociente MPE/CPE (un indicador que refleja el equilibrio entre el daño y la reparación del endotelio, señalan los expertos). Los cambios en las valoraciones bioquímicas, los factores de riesgo cardiovascular, los marcadores de inflamación (proteína C-reactiva [PCR]), los niveles de la adiponectina y en la función endotelial fueron otras variables secundarias de análisis.

Las MPE se valoraron mediante citometría de flujo con anticuerpos monoclonales: partículas de menos de 1.5 µm CD31+/CD42-; igualmente, las CPE fueron las que expresaron el antígeno de superficie CD34 y el marcador endotelial KDR (kinase domain receptor). La función del endotelio se determinó mediante la vasodilatación mediada por el flujo (hiperemia reactiva) en la arteria braquial derecha. Mediante ultrasonido modo B se valoró el cambio en el diámetro vascular cada 20 segundos después de la hiperemia. También se consideró el porcentaje de cambio respecto del diámetro inicial. En los modelos de análisis se tuvieron en cuenta el IMC, la concentración de HbA1c, de las fracciones de los lípidos, la glucemia en ayunas, la insulina y la adiponectina y la sensibilidad a la insulina (modelo de la homeostasis [HOMA]).

Los cálculos estadísticos se realizaron en la población por intención de tratar; las comparaciones de las variables al final del estudio se efectuaron con pruebas de la t. Se establecieron las correlaciones con pruebas de Pearson o de Spearman y se aplicaron modelos de regresión lineal para conocer la asociación entre las modificaciones en las MPE y en las CPE y las variables clínicas, metabólicas y de los lípidos. Los datos de seguridad se analizaron con pruebas de Fisher.

Resultados

Ciento diez pacientes fueron asignados a tratamiento con pioglitazona o con metformina (55 sujetos en cada grupo). Las características basales clínicas y demográficas fueron semejantes en ambos grupos. Al final del período de incremento de la dosis de la medicación, el 27.2% y el 72.3% de los pacientes asignados a pioglitazona recibían 30 mg o 45 mg por día, respectivamente. El 36.3% y el 63.6% de los pacientes del grupo de metformina recibían 1 500 mg diarios o 2 000 mg por día, en igual orden.

Al inicio no se registraron diferencias entre los grupos en la cantidad de las MPE o de las CPE. Se encontró un descenso significativo en la cantidad de MPE CD31+ a los 6 meses en los pacientes tratados con pioglitazona en comparación con los sujetos que recibieron metformina (diferencia absoluta de -32 partículas por µl; p = 0.01). Al inicio no se observaron diferencias significativas entre los grupos en la cantidad de CPE CD34+/KDR+. Luego del tratamiento con pioglitazona, la cantidad de estas células aumentó en forma considerable (p = 0.01); por el contrario, no se registraron modificaciones importantes en los sujetos asignados a la metformina. La diferencia absoluta entre los grupos fue de 33 células/106 elementos (p = 0.01).

Al inicio del estudio, el cociente entre las MPE y las CPE fue similar en los dos grupos. Sin embargo, en los pacientes tratados con pioglitazona se comprobó un descenso de 3.4 a 1.7 (mediana) como consecuencia de la reducción de las micropartículas CD31+ y del aumento de las CPE. El cociente, por el contrario, no se modificó en los sujetos que recibieron metformina; la diferencia absoluta entre los grupos fue de -1 5 (p < 0.001).

Las concentraciones de la glucemia en ayunas y de la HbA1c se redujeron en forma similar en todos los participantes; asimismo, el aumento de la sensibilidad a la insulina (disminución del puntaje HOMA) no fue diferente entre los grupos.

Los pacientes asignados a la pioglitazona tuvieron un aumento significativamente mayor del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad y una reducción más importante de la concentración de los triglicéridos en comparación con los cambios observados en los pacientes que recibieron metformina.

La presión arterial sistólica y diastólica se redujo en ambos grupos. El peso aumentó más en los pacientes que recibieron pioglitazona, con una diferencia absoluta de 1.6 kg. El porcentaje de pacientes que logró los criterios para la HbA1c, la presión arterial y el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad aumentó en ambos grupos; la diferencia entre ellos no fue significativa. En cambio, los pacientes que recibieron pioglitazona tuvieron aumento mayor de la adiponectina y disminución más importante de la PCR respecto de los sujetos asignados a la metformina. La vasodilatación mediada por el flujo aumentó en los dos grupos, aunque el cambio tendió a ser más notorio en los pacientes que recibieron pioglitazona (p = 0.06).

En la totalidad de la población, el número basal de MPE y de CPE no se correlacionó con ningún otro parámetro. En el análisis de variables únicas, la disminución de las MPE se asoció en forma significativa con el aumento de la adiponectina (p = 0.01) y con el descenso de la PCR; sin embargo, en el modelo de variables múltiples sólo se mantuvo la correlación con la adiponectina.

La incidencia de efectos adversos, con excepción del aumento del peso, fue similar en los dos grupos. El 16.3% de los pacientes tratados con pioglitazona y el 18.2% de los sujetos que recibieron metformina presentaron al menos un efecto adverso. Ninguno de ellos fue de gravedad.

Discusión

En el presente estudio que incluyó pacientes con diabetes tipo 2 de reciente diagnóstico, el tratamiento con pioglitazona se asoció con cambios favorables en el número de las MPE y de las CPE: descenso de las primeras y aumento de las segundas, mientras que la metformina no indujo cambios significativos en ninguna de estas variables. En consecuencia, el cociente entre las MPE y las CPE se redujo en el grupo de la pioglitazona pero no cambió en los pacientes asignados a la metformina. Por lo tanto, añaden los autores, por primera vez se demostró que la pioglitazona modifica el equilibrio endotelial determinado por la lesión y por la reparación del endotelio.

No se registraron diferencias en la mejoría de los niveles de la HbA1c, de forma tal que los cambios favorables en el estado endotelial no dependieron del control de la glucemia. No se encontraron correlaciones significativas entre la concentración de la HbA1c y el número de MPE y de CPE. Los hallazgos de otros trabajos que evaluaron estas asociaciones han mostrado resultados contradictorios.

La pioglitazona se asoció con mejorías más importantes de algunas fracciones de lípidos y con modificaciones menos favorables sobre ciertos parámetros antropométricos, entre ellos, el peso y el IMC. La pioglitazona mejoró más los niveles de la PCR y de la adiponectina.

Las MPE son vesículas que se liberan de la membrana celular cuando hay activación o apoptosis. Tienen la misma estructura que la membrana intacta, de forma tal que expresan las glucoproteínas específicas de las células de las cuales derivan. El mayor número de MPE se asocia con la mayoría de los factores tradicionales de riesgo cardiovascular, por ejemplo con la obesidad, con la hipertensión y con la diabetes. Las MPE son un marcador de daño endotelial. Las CPE se identifican por la expresión simultánea en la superficie del marcador de las células precursoras hematopoyéticas, CD34, y del marcador endotelial KDR (o receptor 2 del factor de crecimiento vascular endotelial). Según los resultados de un trabajo previo, la baja cantidad de CPE sería un mejor factor predictivo de eventos adversos cardiovasculares en determinados pacientes. Algunos grupos han sugerido que el cociente entre las MPE y las CPE podría ser un excelente parámetro para conocer el daño del endotelio y la capacidad de reparación. La metformina y la pioglitazona son los dos únicos agentes que se han asociado con beneficios en las variables cardiovasculares, en las personas con diabetes tipo 2; sin embargo, por el momento el perfil de seguridad de las tiazolidindionas no se ha establecido con certeza.

A pesar de las limitaciones del estudio, los hallazgos son clínicamente útiles porque reflejan los efectos cardiovasculares de dos agentes hipoglucemiantes muy utilizados. En los pacientes con diabetes tipo 2 de reciente diagnóstico, la pioglitazona y la metformina inducen cambios favorables semejantes sobre el metabolismo de la glucosa. Sin embargo, difieren en los efectos sobre la función vascular. De hecho, la pioglitazona parece capaz de restaurar el desequilibrio entre el daño y la reparación endotelial. Los estudios futuros deberán evaluar la relevancia clínica de estas observaciones, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología