Analizan las Diferencias Farmacocinéticas de los Diferentes Inhibidores de la Colinesterasa

• AUTOR : Gomolin IH, Smith C, Jeitner TM
• TITULO ORIGINAL : Cholinesterase Inhibitors: Applying Pharmacokinetics to Clinical Decision Making
• CITA : American Journal of Geriatric Pharmacotherapy 9(4):259-263, Ago 2011
• MICRO : La adhesión a la terapia y el costo son dos aspectos fundamentales para tener en cuenta cuando se decide iniciar el tratamiento con inhibidores de la colinesterasa. El conocimiento de las propiedades farmacocinéticas de los diversos agentes es fundamental para seleccionar el mejor fármaco para cada paciente, en términos de eficacia y seguridad.

Introducción

Los inhibidores de la colinesterasa se utilizan para el tratamiento de la demencia tipo Alzheimer; sin embargo, por el momento se dispone de muy poca información sobre la seguridad o la superioridad de cada uno de estos agentes respecto de los restantes. En opinión de los autores, no obstante, es muy posible que las diferencias farmacocinéticas entre las distintas sustancias se reflejen en la respuesta al tratamiento.

El objetivo del presente estudio fue analizar la influencia de las propiedades farmacocinéticas sobre la adhesión y la toxicidad de la terapia con inhibidores de la colinesterasa.

Métodos

Los datos farmacocinéticos se obtuvieron a partir de la bibliografía correspondiente y de la información proporcionada por la Food and Drug Administration de los EE.UU. durante el proceso de aprobación. Los perfiles de concentración plasmática en relación con el tiempo se calcularon con modelos farmacocinéticos no compartimentales.

Resultados y discusión

En el estudio se compararon los parámetros farmacocinéticos (biodisponibilidad, tiempo hasta la concentración máxima, concentración máxima, cociente entre la concentración máxima y mínima, vida media e índice de fluctuación) de la galantamina de liberación inmediata (LI) en dosis de 12 mg dos veces por día, galantamina de liberación prolongada (LP) en dosis de 24 mg una vez por día, rivastigmina en dosis de 6 mg dos veces por día, rivastigmina en parches transdérmicos en dosis de 9.5 mg diarios, donepecilo de LI en dosis de 10 mg dos veces por día y donepecilo de LP en dosis de 23 mg una vez por día.

Los fármacos con depuración más rápida tienen vidas medias plasmáticas más cortas. Con la finalidad de lograr concentraciones plasmáticas constantes en el intervalo entre las dosis, los agentes que se administran por vía oral, con una vida media corta, deben ingerirse más frecuentemente que los fármacos con una vida media más prolongada. Por lo tanto, las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas del donepecilo, administrado una vez por día, son inferiores a las fluctuaciones que se observan con la rivastigmina o la galantamina convencionales, administradas dos veces por día, porque el donepecilo tiene una vida media más prolongada.

La adhesión a los fármacos con vida media corta que se administran dos veces por día, por ejemplo galantamina y rivastigmina de LI, suele ser más difícil de lograr. Este aspecto es de mayor importancia aún en los pacientes con demencia. Sin duda, los fármacos de vida media más prolongada que pueden administrarse una vez por día (donepecilo) se asocian con mayor posibilidad de continuidad de la terapia. Además, la variabilidad en la concentración plasmática en el transcurso del tiempo es menor con los agentes que tienen una vida media más prolongada.

Las variaciones en la concentración plasmática máxima y mínima aumentan con los esquemas de dosis fijas porque la vida media se acorta. Por ende, las fluctuaciones diarias en la concentración plasmática son mayores con la rivastigmina respecto de la galantamina, a pesar de que ambos fármacos se administran en comprimidos de LI, dos veces por día.

La variabilidad en la concentración plasmática es más importante aún cuando la adhesión a los esquemas de dos dosis diarias se reduce. Por este motivo se han creado preparados de LP que se administran una única vez por día (galantamina de LP) o preparados para uso transdérmico (parches de rivastigmina). Cualquiera de estas dos opciones podría mejorar el cumplimiento del tratamiento, en comparación con los preparados correspondientes de LI.

Depuración, vida media y efectos adversos

La eficacia y la vulnerabilidad para presentar efectos adversos varía sustancialmente de un paciente a otro; las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas también influyen en la toxicidad.

Con el objetivo de mejorar la tolerabilidad, el tratamiento con estos fármacos por lo general se inicia con dosis bajas, con aumentos progresivos. Esta estrategia se asocia con acumulación de los niveles plasmáticos hasta el estado de equilibrio, momento a partir del cual la dosis se incrementa. Esta modalidad representa la estrategia clásica de comenzar con dosis bajas e incrementarlas lentamente (start low and go slow).

Por ejemplo, un estudio demostró que la incidencia de náuseas y diarrea en asociación con el donepecilo es mayor cuando la dosis se incrementa de 5 mg a 10 mg en el transcurso de una semana, en comparación con 4 semanas. Las sustancias que se asocian con fluctuaciones plasmáticas más importantes son las que con mayor frecuencia generan efectos adversos.

Las diferencias farmacocinéticas en la vida media también contribuyen con la tolerabilidad. Se considera que el estado de equilibrio se logra en el tiempo correspondiente a 4 o 5 veces la vida media del fármaco, luego del inicio del tratamiento. Con los fármacos que tienen una vida media más prolongada se necesitan períodos más largos para que se logre la concentración estable. Durante este período, los niveles plasmáticos siguen acumulándose a pesar de que se utilicen dosis fijas. En el caso de los agentes con una vida media más prolongada, los efectos adversos pueden aparecer más tardíamente y, por lo tanto, no ser adjudicados al tratamiento, un fenómeno menos probable para los fármacos con una vida media más corta.

Tratamiento de las reacciones adversas

Algunos efectos adversos son de intensidad leve y remiten sin necesidad de interrumpir el tratamiento, como consecuencia de la aparición de tolerancia. Los efectos adversos persistentes o más graves -entre ellos, náuseas, vómitos o diarrea- pueden motivar cambios en el esquema terapéutico (reducción de la dosis o interrupción transitoria de la medicación).

En el caso de los efectos adversos que persisten con las dosis iniciales, existen algunas estrategias que pueden ser útiles para solucionar el problema. En primer lugar, considerarse la modificación del momento del día en el cual se utiliza el fármaco o ingerirlo en combinación con alimentos, con lo cual se reduce la toxicidad gastrointestinal. En segundo lugar, otra alternativa consiste en reducir la dosis por debajo de la dosis de inicio recomendada, con incrementos posteriores graduales, muy lentos. En tercer lugar, cambiar el sistema de administración, por ejemplo, pasar de la vía oral a la vía transdérmica, con lo cual es posible utilizar la misma dosis asociada; sin embargo, con fluctuaciones menores en los niveles plasmáticos: indicar rivastigmina por vía transdérmica en dosis de 4.5 mg diarios en reemplazo de la sustancia en dosis de 1.5 a 3 mg dos veces por día por vía oral. Por último, el cambio por otro agente puede ser beneficioso para reducir la toxicidad.

Para los efectos adversos que surgen durante la fase de la terapia de mantenimiento, con dosis más altas, puede modificarse el momento de la ingesta de la medicación, de forma tal que coincida con los alimentos o suspender el tratamiento hasta que desaparezcan los efectos adversos y, luego, iniciar la terapia con otro agente (por ejemplo, usar 9.5 mg diarios de rivastigmina por vía transdérmica en vez de los comprimidos convencionales de 6 mg dos veces por día). También, se puede considerar la terapia de mantenimiento con dosis inferiores (10 mg en vez de 23 mg de donepecilo; 8 mg en lugar de 10 mg de galantamina de LP o 4.5 mg de rivastigmina en parches como alternativa al tratamiento con parches de 9.6 mg). Sin embargo, la reducción de la dosis por lo general se acompaña de menor eficacia, un aspecto que siempre a ser considerado. Ocasionalmente, una vez que los síntomas secundarios desaparecen, se puede intentar nuevamente la administración de dosis más altas.

Algunos estudios recientes han sugerido que los inhibidores de la colinesterasa pueden asociarse con síncope, bradicardia, necesidad de inserción de marcapasos y fractura de cadera. Nuevamente, las consideraciones farmacocinéticas son importantes para establecer una posible relación entre el fármaco y el efecto adverso. Por ejemplo, la bradicardia asociada con la galantamina o la rivastigmina por vía oral o con los preparados respectivos de LP y en parches, en teoría debería desaparecer más rápidamente que cuando se interrumpe el donepecilo porque las concentraciones plasmáticas de los primeros agentes caen más velozmente que las del donepecilo. Igualmente, los efectos adversos gastrointestinales desaparecerían antes cuando se interrumpe el tratamiento con fármacos de vida media corta en comparación con las sustancias que tienen una vida media más prolongada.

Tratamiento de las interrupciones y de los intervalos sin terapia

La falta de adhesión y las comorbilidades habitualmente motivan la interrupción del tratamiento. El cese de la terapia con rivastigmina o galantamina por unos días se asocia con concentraciones no significativas, mientras que cuando se interrumpe la terapia crónica con 10 mg de donepecilo, los niveles permanecen relativamente altos durante un tiempo. En el reinicio del tratamiento se deben considerar estos aspectos.

Conclusiones

La posibilidad de adhesión a la terapia y el costo son dos puntos esenciales para tener en cuenta cuando se indican inhibidores de la colinesterasa. El conocimiento de las diferencias farmacocinéticas entre los diferentes agentes de esta clase permite el mejor tratamiento de los pacientes en la práctica diaria en términos de la eficacia y de los efectos adversos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología