Predicción Cuantitativa de las Interacciones Farmacológicas entre Drogas Mediadas por el Sistema Enzimático Citocromo P450 2D6

• AUTOR : Tod M, Goutelle S, Charpiat B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Quantitative Prediction of Cytochrome P450 (CYP) 2D6-Mediated Drug Interactions
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 50(8):519-530, 2011
• MICRO : Recientemente, se propuso un enfoque para las predicciones cuantitativas de las interacciones farmacológicas entre drogas medidas por el sistema enzimático citocromo P450 3A4. Este enfoque se extendió a las interacciones mediadas por el CYP2D6, involucrado en el metabolismo del 25% de todos los fármacos; así, se obtuvieron las distribuciones predictivas de 615 posibles interacciones metabólicas entre fármacos.

Antecedentes

El sistema enzimático citocromo P450 (CYP) 2D6 está involucrado en el metabolismo del 25% de todas las drogas y desempeña un papel importante en el metabolismo de varios fármacos con efectos cardiovasculares y psicoactivos. Algunos de estos agentes, especialmente los antiarrítmicos, tienen un índice terapéutico acotado. Un número importante de interacciones farmacológicas mediadas por el CYP2D6 han sido estudiadas; sin embargo, solamente ha sido evaluada in vivo una proporción pequeña de todas las combinaciones posibles entre los sustratos y los inhibidores. Para predecir la magnitud de las interacciones metabólicas se han estudiado dos tipos de enfoques: el primero se basa en la determinación in vitro de la depuración intrínseca de los sustratos y de la constante de inhibición (Ki) de los inhibidores. Posteriormente, estos datos se combinan para extrapolar los resultados in vivo. Se ha demostrado que esta evaluación es útil para un gran número de sustratos del CYP. Asimismo, se han propuesto y validado diferentes mejoras para los inhibidores del CYP26 y para múltiples inhibiciones por metabolitos. El segundo enfoque fue planteado por Ohno y col. para las interacciones mediadas por el CYP3A4 y se ha aplicado a la inhibición y la inducción. Este se basa en dos parámetros característicos obtenidos in vivo: la relación de contribución (RC), es decir, la fracción de depuración de la droga objetivo debido al metabolismo por un CYP específico, y la relación de inhibición (RI) del inhibidor. La determinación de estas mediciones permite predecir la relación del área bajo la curva (ABC) de la concentración plasmática-tiempo de la droga objetivo cuando el inhibidor es administrado simultáneamente y el ABC de la droga objetivo cuando ésta se administra sola. Cualquier tipo de inhibidor (competitivo, no competitivo o basado en mecanismos) puede adaptarse a este marco. Su desempeño predictivo es muy bueno para las interacciones mediadas por el CYP3A4 y, una vez que se han establecido los parámetros característicos, el método es muy fácil de utilizar.

Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue extender el método de Ohno y col. a las interacciones mediadas por el CYP2D6, para validarlo y predecir la magnitud de un número de interacciones farmacológicas que aún no han sido estudiadas.

Métodos

Se realizó un enfoque de tres pasos: en primer lugar, las estimaciones iniciales de las RC y RI se obtuvieron por diversos métodos, utilizando los datos provenientes de la bibliografía; luego, se realizó una validación externa de estas estimaciones iniciales mediante la comparación de las relaciones de las ABC predichas con los valores observados; en tercer lugar, se obtuvieron las RC y RI refinadas mediante la regresión ortogonal en un marco bayesiano.

Resultados

Treinta y nueve relaciones de las ABC estuvieron disponibles para la validación externa. El error promedio de predicción de los coeficientes fue de 0.31, mientras que el error promedio absoluto de predicción fue de 1.14. Setenta relaciones de las ABC estuvieron disponibles para el análisis general. Las RC y RI finales se obtuvieron para 39 sustratos y 11 inhibidores, respectivamente. El error promedio de predicción de las relaciones de las ABC fue de 0.04, mientras que el error promedio absoluto fue de 0.51.

Discusión

En este estudio, el enfoque introducido por Ohno y col. para las interacciones farmacológicas mediadas por el CYP3A4 se extendió a las interacciones mediadas por el CYP2D6. Según los autores, es interesante destacar que, entre las 615 interacciones posibles entre los sustratos y los inhibidores, consideradas en este trabajo, solamente 70 de ellas habían sido estudiadas experimentalmente. Entre las 545 interacciones entre fármacos que no habían sido evaluadas, 66 tienen una relación prevista del ABC mayor a 5 y presentan riesgo potencial de eventos adversos. Estas fuertes interacciones farmacocinéticas involucran combinaciones de un sustrato con una RCCYP2D6 mayor a 0.8 y un inhibidor con una RICYP2D6 mayor a 0.8. Según los investigadores, los datos de este estudio ayudarán a predecir las interacciones entre fármacos que deberán ser evaluadas experimentalmente cuando se desarrolla una droga que es sustrato o inhibidor del CYP2D6.

Los autores sostienen que si bien su enfoque se asemeja al de Ohno y col., algunas diferencias ameritan ser discutidas. En primer lugar, en comparación con los datos para el CYP3A4, la información disponible para las interacciones mediadas por el CYP2D6 es escasa. Una razón es que el número de drogas metabolizadas por el CYP2D6 es inferior a la cantidad de fármacos metabolizados por el CYP3A4. Otra razón reside en que muchas drogas metabolizadas por el CYP2D6, o que lo inhiben, son antiguas, y han sido aprobadas hace mucho tiempo. La falta de datos disponibles llevó a los investigadores a realizar un enfoque de tres pasos para poder emplear toda la información disponible. El enfoque bayesiano utilizado permitió la combinación de la información previa derivada de la serie de aprendizaje y la serie validada, para explicar la incertidumbre de todas las variables y poder obtener distribuciones predictivas para las 615 interacciones farmacológicas posibles.

En segundo lugar, los investigadores afirman que el polimorfismo del CYP2D6 es una ventaja, ya que les permitió estimar fácilmente las RC de varios fármacos, mediante la comparación de la depuración total en los «metabolizadores rápidos» (MR) y los «metabolizadores lentos» (ML). Sin embargo, una desventaja de este método es que la comparación involucra dos grupos de pacientes, con diferencias que no se deben solamente al estado genético. Por otro lado, el polimorfismo del CYP2D6 complica la predicción de las interacciones entre las drogas, debido a que las RC varían entre los metabolizadores ultrarrápidos (MU), los MR, los metabolizadores intermedios (MI) y los ML. La RC de una droga determinada sigue el orden siguiente: ML < MI < MR < MU; en consecuencia, la magnitud de las interacciones farmacológicas sigue el mismo orden. En este trabajo, todos los cálculos fueron hechos para los MR. En algunos estudios, sin embargo, los participantes no fueron genotipificados y se pudo haber incluido una proporción pequeña de ML, MI o MU; por lo tanto, la magnitud de la interacción observada podría estar sesgada.

Como discutieron previamente Ohno y col., este método de predicción para las interacciones entre las drogas se basa en la suposición de que el efecto de un inhibidor en una dosis determinada es el mismo, independientemente de cuál sea la droga objetivo, es decir, las RI no dependen del sustrato. La validación externa no invalidó esta suposición; por lo tanto, esta propiedad vale tanto para los inhibidores del CYP3A4 como del CYP2D6.

Otra propiedad interesante de este método reside en que puede ser aplicado a todos los inhibidores, siempre que la concentración del sustrato se mantenga baja en comparación con la constante de Michaelis-Menten (Km). La relación entre la Ki y la RI depende del tipo de inhibición, pero esta asociación no se requiere cuando todos los cálculos se basan en los datos recopilados in vivo.

Una ventaja más de este método es que la RI considera todas las especies moleculares emitidas desde el inhibidor, como los enantiómeros y los metabolitos. Con frecuencia, estos casos son difíciles de manejar por los enfoques in vitro. El caso del bupropión es ilustrativo. Como ha sido discutido por otro grupo de investigadores, el bupropión y su metabolito principal, el hidroxibupropión, no son inhibidores fuertes del CYP2D6 in vitro, pero los metabolitos menores, el eritrohidrobupropión y el treohidrobupropión, son inhibidores más potentes, y la inhibición del CYP2D6 observada in vivo es el resultado de todas estas especies. En este caso, la extrapolación de los datos in vitro es posible, siempre y cuando se hayan identificado y sintetizado todas las especies moleculares y se hayan determinado sus Ki.

En tercer lugar, una característica interesante de este método es la posibilidad de predecir las interacciones entre las drogas, aun de sustratos o inhibidores para los cuales se han documentado pocas interacciones. Los autores intentaron predecir las interacciones de la metoclopramida, una droga que se prescribe frecuentemente, y las interacciones para el bupropión y la terbinafina, que se esperaba fueran fuertes inhibidores del metabolismo de la primera de las drogas citadas. Estas predicciones mostraron que las interacciones farmacocinéticas de la metoclopramida resultan en relaciones de las ABC que nunca son mayores de 2, mientras que el bupropión y la terbinafina se confirmaron como fuertes inhibidores del metabolismo de la metoclopramida.

Este análisis tiene algunas limitaciones: primero, el método se basa en la presunción de que la depuración de la droga es independiente de la dosis y el tiempo, es decir, que todas las drogas tienen una farmacocinética lineal. Una desviación de este supuesto sesgaría la relación del ABC, lo que es equivalente a la relación de la depuración oral del fármaco. Por lo tanto, las predicciones están sesgadas para los fármacos que exhiben farmacocinéticas no lineales. Segundo, este método no es aplicable a los inhibidores con múltiples mecanismos de acción. Tercero, la interpretación clínica de la relación del ABC puede ser difícil para las drogas objetivo que tienen enantiómeros y metabolitos activos. Aun si se cuenta con la predicción para los enantiómeros o los metabolitos, las modificaciones de las proporciones entre los enantiómeros o entre la droga parental y los metabolitos pueden cambiar el perfil farmacológico de la droga. Cuarto, con este enfoque es imprecisa la predicción cuantitativa de una interacción entre un inhibidor fuerte y un sustrato que se depure solamente por el metabolismo del CYP2D6. Por ejemplo, si se asume que la RC y la RI son de 0.98, la relación del ABC sería de 25, pero si los valores reales de la RC y de la RI son 0.99, la relación del ABC sería de 50. Por lo tanto, las variaciones pequeñas en la RI y la RC pueden resultar en una gran variación en la relación del ABC. Los errores en la RC y la RI pueden deberse a estimaciones sesgadas de este estudio o a variaciones interindividuales.

Conclusiones

El marco introducido por Ohno y col. para las interacciones mediadas por el CYP3A4 se ha extendido exitosamente al CYP2D6. Según los investigadores, el sesgo y la imprecisión de las relaciones del ABC fueron bajos, pero se obtuvieron distribuciones predictivas para 615 interacciones posibles, con información detallada de algunas drogas o inhibidores que han sido poco estudiados, como la metoclopramida, el bupropión o la terbinafina.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología