Resumen las Características Farmacológicas y Clínicas del Canakinumab

• AUTOR : Curran MP
• TITULO ORIGINAL : Canakinumab: In Patients with Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes
• CITA : Biodrugs 26(1):53-59, Feb 2012
• MICRO : El canakinumab es un anticuerpo monoclonal contra la interleuquina-1beta, aprobado para el tratamiento en adultos, adolescentes y niños de 4 años o más con síndromes periódicos asociados con la criopirina, que incluyen el síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío, el síndrome de Muckle-Wells y el trastorno inflamatorio multisistémico de inicio neonatal. El tratamiento es bien tolerado.

Introducción

Los síndromes periódicos asociados con la criopirina (SPAC) incluyen el síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío, el síndrome de Muckle-Wells y el trastorno inflamatorio multisistémico de inicio neonatal. Un estudio reciente en Europa sugirió una prevalencia de SPAC de 1 en 360 000 personas, mientras que la frecuencia estimada en los EE.UU. es de 1 en un millón de habitantes. La fatiga, la fiebre, las mialgias y la inflamación de los ojos, la piel, los huesos, las articulaciones y las meninges son algunas de las manifestaciones clínicas de los SPAC. El síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío es la forma más leve del espectro y se caracteriza por urticaria, artralgias y fiebre recurrente luego de la exposición al frío. Los pacientes con el síndrome de Muckle-Wells por lo general tienen hipoacusia neurosensorial y presentan mayor riesgo de amiloidosis. Por su parte, el trastorno inflamatorio multisistémico neonatal se caracteriza por manifestaciones dermatológicas, reumatológicas y neurológicas.

Los SPAC son consecuencia de mutaciones en el gen NLRP3 (nucleotide-binding domain, leucin-rich repeat family, pyrin domain containing 3), también conocido como CIASI (cold-induced autoinflammatory syndrome 1). El NLRP3 codifica la criopirina, un componente fundamental del inflamasoma, un complejo proteico involucrado en la activación de la caspasa 1 que participa en la formación de la interleuquina (IL) 1beta, pirogénica y proinflamatoria. Las mutaciones del NLRP3 se asocian con la activación excesiva de las vías de señalización dependientes de la IL-1beta.

El canakinumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano (isotipo IgG1/k) que inhibe la señalización de la IL-1beta. En el presente artículo se resumen las propiedades farmacológicas y clínicas de este agente a partir de una búsqueda bibliográfica en Medline y Embase desde 1996 hasta 2011.

Propiedades farmacodinámicas

El canakinumab se une con elevada afinidad y especificidad a la IL-1beta humana; en cambio, no reacciona con la IL-1alfa ni con el antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra). La unión del canakinumab a la IL-1beta evita la interacción de la citoquina con los receptores específicos. El resultado final es la menor producción de mediadores inflamatorios, tales como la proteína sérica amiloide A (PSAA) y la proteína C-reactiva (PCR). También impide la movilización de los neutrófilos y de las plaquetas desde la médula ósea.

En un estudio en pacientes con SPAC, el canakinumab por vía intravenosa normalizó el índice de producción de IL-1beta en el transcurso de 8 semanas. Además, la concentración del IL-1ra, aumentada en los pacientes con SPAC, se redujo en los 8 días posteriores al inicio del tratamiento. En otros trabajos también disminuyeron los niveles de la PSAA y de la PCR. El canakinumab también se asoció con la disminución del recuento de neutrófilos, linfocitos y plaquetas, alto en los pacientes con SPAC.

Propiedades farmacocinéticas

En los adultos tratados con canakinumab en una única dosis de 150 mg por vía subcutánea, la concentración plasmática máxima (Cmáx) se observó en el transcurso de los 7 días posteriores al comienzo de la terapia. El área bajo la curva y la Cmáx aumentan, en relación con la dosis, luego de la aplicación de 150 mg a 300 mg por vía subcutánea. En 2 estudios, la biodisponibilidad absoluta fue cercana al 70%. El volumen de distribución depende del peso corporal; en los sujetos adultos, la vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 26 días. La depuración también varía según el peso; en los pacientes de 70 kg se estimó en 0.174 l/día. En un estudio en niños, las propiedades farmacocinéticas del canakinumab fueron similares a las observadas en los adultos.

Eficacia terapéutica

Un estudio de fase I/II en adultos y niños, un trabajo de fase III de tres partes realizado en Europa y en los EE.UU. y una investigación prolongada de fase III confirmaron la eficacia del canakinumab en los pacientes con SPAC.

Ensayo abierto de fase I/II

Abarcó 34 pacientes (27 adultos y 7 niños) con mutaciones confirmadas del gen NLRP3 y síntomas compatibles con SPAC. Los sujetos de más de 40 kg fueron tratados con 150 mg de canakinumab, mientras que los pacientes de menos de 40 kg recibieron 2 mg/kg, en una única inyección por vía subcutánea. Los pacientes que no alcanzaron la respuesta completa en el transcurso de los 7 días recibieron canakinumab por vía intravenosa en dosis de 5 o 10 mg/kg. El mismo esquema se utilizó en los sujetos con recidivas. Treinta y un participantes completaron la investigación. La mediana del tiempo hasta la recurrencia, luego de alcanzada la respuesta completa, fue de 115 días en los adultos y adolescentes (n = 29) tratados con una única dosis de canakinumab de 150 mg y de 49 días en los niños que recibieron una única dosis de 2 mg/kg. El efecto del canakinumab se observó rápidamente; al primer día, los síntomas mejoraron en todos los pacientes. La respuesta completa se logró en los 2 a 9 días posteriores a la primera dosis del fármaco. Seis pacientes requirieron una dosis de rescate para alcanzar la respuesta completa.

Estudio de fase III

La investigación multicéntrica de 48 semanas abarcó tres etapas: en la primera etapa abierta, el canakinumab se administró en una única dosis de 150 mg o de 2 mg/kg en los pacientes de más de 40 kg y de menos de 40 kg, respectivamente. Luego de 8 semanas, los pacientes que presentaron respuesta completa o sostenida ingresaron en la segunda etapa a doble ciego, de 24 semanas de duración, durante la cual recibieron el mismo esquema de terapia (n = 15) o placebo (n = 16). La última fase, de 16 semanas, abierta, incluyó los sujetos que completaron la fase 2 y los pacientes que tuvieron recidivas. En las fases 2 y 3, los participantes fueron tratados cada 8 semanas. El criterio principal de valoración fue el porcentaje de pacientes con recidiva durante la segunda etapa del estudio.

En la primera fase, 34 de los 35 sujetos tratados con canakinumab (97%) presentaron respuesta completa (ausencia de enfermedad o síntomas leves, ausencia de exantemas o sólo manifestaciones cutáneas leves y niveles normales de la PSAA y la PCR). En 25 de ellos, la respuesta completa se observó hacia el octavo día.

Durante la segunda etapa, el 100% y 81% de los pacientes asignados a canakinumab y placebo, respectivamente, permanecieron en remisión (p < 0.001). La mediana del tiempo hasta la recurrencia fue de 100 días, desde el inicio de la segunda etapa. Los niveles de la PCR se mantuvieron en el espectro de la normalidad en los sujetos del grupo de tratamiento activo (aumento promedio de 1.1 mg/l en comparación con un incremento de 19.9 mg/l en los pacientes del grupo control; p < 0.001). Igualmente, los incrementos de la PSAA fueron de 2.3 mg/l respecto de 71.1 mg/l, respectivamente (p = 0.002). El 100% y 25% de los pacientes, en igual orden, tuvieron enfermedad inactiva o con actividad mínima (p < 0.001) al final de la segunda etapa. El 93% y 31% de los pacientes, respectivamente, no presentaron exantemas (p< 0.001). El 40% y 0% de los participantes, en el mismo orden, estuvieron completamente libres de síntomas al final de la parte 2; la diferencia, sin embargo, no fue significativa. Veintinueve de los 31 pacientes que ingresaron en la segunda etapa completaron el estudio; el 97% tuvo remisión clínica y bioquímica.

Estudio de fase III a largo plazo

La investigación abarcó 166 adultos y niños con SCAP (109 de ellos sin tratamiento previo con el fármaco), tratados con canakinumab según el peso, cada 8 semanas, durante 2 años. En los pacientes con síntomas residuales, la dosis del canakinumab se incrementó a 600 mg o a 8 mg/kg. La mediana de la duración del tratamiento fue de 414 días en la totalidad de la cohorte y de 290 días en los niños. En el 24.1% de los pacientes (por lo general, niños y pacientes con SCAP grave) fue necesario el ajuste de la dosis. El 78% de los 109 sujetos que no habían sido tratados previamente presentó respuesta completa, habitualmente en el transcurso de los 8 días. El 90% se mantuvo libre de recaídas. Tolerabilidad En los estudios clínicos, el canakinumab por lo general es bien tolerado; la mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve a moderada. En el estudio de fase III de 2 años de duración, el 11% de los pacientes presentó al menos un efecto adverso grave; 3 de ellos se consideraron posiblemente relacionados con el tratamiento. El índice de interrupción prematura de los protocolos por efectos adversos fue muy bajo. Las manifestaciones secundarias más comunes (referidas por el 5% o más de los pacientes) consistieron en cefalea, rinitis, artralgias, diarrea, bronquitis e infecciones del tracto respiratorio superior. La toxicidad no se relacionó con la dosis ni con el intervalo entre ellas. En la parte 2 del estudio de 48 semanas, el 67% de los pacientes tratados con canakinumab, en comparación con el 25% de los sujetos del grupo placebo (p = 0.03), presentó infecciones: nasofaringitis, bronquitis, infecciones del tracto urinario e infecciones virales. En el estudio de 2 años se registraron 3 infecciones graves, todas en niños (un absceso intraabdominal posterior a apendicitis y 2 casos de amigdalitis); ninguna de ellas motivó la interrupción del estudio. No se comprobó ningún caso de tuberculosis. El vértigo fue otra manifestación referida por los pacientes tratados con canakinumab. En más del 91% de los casos, el canakinumab por vía subcutánea no se asoció con reacciones locales. Durante el tratamiento, los niveles bajos de hemoglobina y el recuento alto de glóbulos blancos, neutrófilos y plaquetas se normalizaron, posiblemente en relación con la disminución de la inflamación. Muy ocasionalmente se observó aumento transitorio de las transaminasas o de la bilirrubina. No se encontraron anticuerpos contra el canakinumab ni reacciones alteradas relacionadas a las inmunizaciones. Dosis y administración En los pacientes con SCAP, la dosis recomendada del canakinumab es de 150 mg (sujetos > 40 kg) o de 2 mg/kg (en los pacientes de 15 a 40 kg). El fármaco debe administrarse cada 8 semanas, por vía subcutánea. En Europa se considera una segunda aplicación, una semana después de la primera, en los sujetos que no logran la respuesta completa; en los pacientes que responden, la dosis de mantenimiento es de 300 mg o 4 mg/kg cada 8 semanas. Las pautas norteamericanas recomiendan el aumento de la dosis inicial a 3 mg/kg en los niños de 15 kg a 40 kg que no responden al tratamiento. Durante la terapia, la aparición de infecciones debe monitorizarse especialmente. Con preferencia, todas las vacunaciones deben administrarse antes de comenzada la terapia, dado que los pacientes no deben recibir vacunas con gérmenes vivos durante ésta.

Por el momento, el canakinumab ha sido aprobado para el tratamiento del SCAP en adultos, adolescentes y niños de 4 años o más; la terapia hasta 2 años ha sido bien tolerada. El fármaco está indicado para el tratamiento del síndrome autoinflamatorio familiar por frío (EE.UU., Europa y Japón), el síndrome de Muckle-Wells (en los mismos países) y el trastorno inflamatorio multisistémico neonatal (Europa y Japón), concluye la experta.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología