Resumen las Propiedades Farmacológicas y Clínicas del Ustekinumab

• AUTOR : Croxtall JD
• TITULO ORIGINAL : Spotlight on Ustekinumab in Moderate to Severe Plaque Psoriasis
• CITA : American Journal of Clinical Dermatology 13(2):135-137, Abr 2012
• MICRO : El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la acción de las interleuquinas 12 y 23. Se suele utilizar en la con psoriasis en placas moderada a grave, que no responde a otros tratamientos. También alivia los síntomas articulares en los pacientes con artritis psoriásica. El fármaco muy bien tolerado.

Introducción

El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano de tipo IgG1-k que se une en forma específica a la subunidad p40 de la interleuquina (IL) 12 y de la IL-23. La unión a ambas citoquinas evita su interacción con los receptores para la IL-12 (IL-12RB1), presentes en la superficie de los linfocitos T y de las células natural killer. Por lo tanto, las propiedades biológicas de la IL-12 y la IL-23 se anulan. Sin embargo, el ustekinumab no se fija a las citoquinas unidas a los IL-12RB1, de modo que en su actividad no participan mecanismos de citotoxicidad dependiente de anticuerpos ni del complemento.

Propiedades farmacológicas

La IL-12 y la IL-23 inducen la expresión de marcadores de superficie que intervienen en el reclutamiento de células en la piel, en la activación celular y en la liberación de citoquinas; el ustekinumab bloquea la expresión de esos mediadores. Además, modula la síntesis de citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias. La activación alterada de las vías de señalización, un mecanismo subyacente en la fisiopatología de la psoriasis, se interrumpe en presencia del fármaco. Al menos 3 estudios mostraron que sus efectos se limitan a la piel, sin afectar las respuestas inmunitarias sistémicas.

En los enfermos con psoriasis, luego de la administración subcutánea de una única dosis de ustekinumab, las concentraciones plasmáticas máximas se logran en alrededor de 12 días. La exposición al fármaco aumenta en relación con la dosis, pero el perfil farmacocinético varía según el peso corporal. Por ejemplo, en un estudio, la mediana de la depuración aparente y la mediana del volumen aparente de distribución fueron 55% y 37% mayores, mientras que la concentración mínima (Cmín) en el estado de equilibrio fue 30% más baja en los pacientes que pesaban más de 100 kg, en comparación con los sujetos con un peso menor. La Cmín fue semejante en los sujetos con 100 kilos o menos que recibieron 45 mg y en aquellos con más de 100 kg tratados con una dosis de 90 mg.

Eficacia terapéutica

En 2 estudios de fase III en marcha, aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos (PHOENIX I [n = 766] y PHOENIX II [n = 1 230]), el tratamiento con ustekinumab por vía subcutánea alivió los síntomas cutáneos en enfermos con psoriasis en placas moderada a grave. Luego de la administración de una dosis de 45 mg o 90 mg al inicio y en la semana 4, en comparación con el grupo placebo, un porcentaje significativamente más alto de pacientes logró una mejoría sintomática > 75% en el Psoriasis Area and Severity Index (PASI 75) hacia la semana 12. Los beneficios se observaron a partir de la segunda semana y se mantuvieron durante los 3 años de tratamiento. En ambos estudios también se comprobó una mejoría sustancialmente mayor de la calidad de vida relacionada con la salud entre los enfermos que recibieron 45 mg o 90 mg de ustekinumab respecto de los asignados a placebo.

En una investigación aleatorizada, a simple ciego, multicéntrica y de fase III (ACCEPT [n = 903]) en pacientes con psoriasis en placas moderada a grave, el ustekinumab fue superior al etanercept en el alivio de los síntomas. Un porcentaje considerablemente mayor de enfermos tratados con ustekinumab en dosis de 45 mg o 90 mg al inicio y en la semanas 4 alcanzaron el PASI 75 a las 12 semanas respecto de los que recibieron 50 mg de etanercept dos veces por semana. Más aún, alrededor de la mitad de los pacientes que no había respondido favorablemente al tratamiento con etanercept durante 12 semanas y que comenzaron la terapia con 90 mg de ustekinumab lograron el PASI 75 hacia la semana 28.

En un estudio de fase II, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, realizado en 146 enfermos con psoriasis en placas y con artritis psoriásica, el tratamiento con ustekinumab por vía subcutánea una vez por semana disminuyó los síntomas vinculados con el compromiso articular. Luego de su administración, en dosis de 63 mg o de 90 mg por semana, un porcentaje sustancialmente mayor de enfermos, respecto del grupo placebo, presentaron una respuesta del 20% o mayor en el puntaje del American College of Rheumatology hacia la semana 12 (parámetro principal de evaluación). En estos enfermos, el ustekinumab también se asoció con mejoras importantes de la calidad de vida.

Tolerabilidad

En los estudios PHOENIX, el ustekinumab por lo general fue bien tolerado; la mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve y no motivaron el ajuste de la dosis. En un análisis global de esas investigaciones, los efectos adversos más frecuentes fueron la rinofaringitis, las infecciones de las vías respiratorias superiores, las cefaleas y la fatiga. En el estudio ACCEPT, el perfil de seguridad del ustekinumab en dosis de 45 mg y de 90 mg fue semejante al observado con el etanercept en dosis de 50 mg.

En ninguno de los estudios de fase III la terapia sostenida con ustekinumab se asoció con mayor incidencia de efectos adversos. La incidencia de efectos adversos relacionados con el fármaco se mantuvo estable durante los 4 años de tratamiento. En los análisis globales de los datos no se encontraron indicios que sugirieran toxicidad acumulada; la incidencia de neoplasias fue similar a la observada en otras poblaciones de pacientes con psoriasis.

En los estudios de fase III, el ustekinumab no se asoció con mayor frecuencia de efectos adversos hematológicos o bioquímicos, en comparación con el placebo o el etanercept. Un amplio metanálisis que incluyó más de 3 000 pacientes tratados con ustekinumab no halló mayor riesgo de eventos cardiovasculares graves.

Además, los índices de infección se mantuvieron estables en el transcurso de los 3 años de tratamiento y no aumentaron en relación con la mayor dosis acumulada, concluye el autor.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología