Debate acerca de la Duración del Tratamiento de la Meningitis Tuberculosa

• AUTOR : Prasad K, Sahu JK
• TITULO ORIGINAL : Duration of Anti-Tubercular Treatment in Tuberculous Meningitis: Challenges and Opportunity
• CITA : Neurology India 58(5):723-726, Sep 2010
• MICRO : Existen distintas recomendaciones acerca de cuánto debería durar el tratamiento de la meningitis tuberculosa, pero ninguna de éstas se basa en ensayos controlados, sino en estudios de series de casos.

Introducción

Existe una gran discusión acerca de la duración y el régimen terapéutico óptimo para tratar la meningitis tuberculosa (MTB). La Organización Mundial de la Salud establece que los pacientes con tuberculosis pulmonar deben recibir un régimen que incluya 6 meses de rifampicina. El tratamiento recomendado consta de 2 meses de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol, seguidos de 4 meses de isoniazida y rifampicina. En cuanto a la enfermedad extrapulmonar, se recomienda el mismo régimen de tratamiento, excepto en el caso de la tuberculosis del sistema nervioso central (SNC), hueso o articulaciones, en que se recomienda una terapia de mayor duración. En el caso de la MTB, se recomienda entre 9 y 12 meses de tratamiento debido al grave riesgo de discapacidad y mortalidad que esta enfermedad puede producir. Además, en este último caso, el etambutol debe ser reemplazado por estreptomicina.

Por su parte, la British Society for Infectious Diseases recomienda un tratamiento de un mínimo de 12 meses de duración para todas las formas de tuberculosis del SNC. La Indian Academy of Pediatrics establece que en la primera fase del tratamiento de la MTB puede utilizarse tanto el etambutol como la estreptomicina, combinados con isoniazida, rifampicina y pirazinamida, y que la siguiente fase de la terapia debe extenderse por 6 o 7 meses para el caso de las complicaciones neurológicas de la tuberculosis, la MTB y la tuberculosis miliar, con una duración total del tratamiento de 8 a 9 meses. Por último, las recomendaciones de la Infectious Disease Society of America y otras instituciones pertenecientes a los EE.UU. y vinculadas con este tema señalan que la tuberculosis extrapulmonar debe tratarse con los mismos principios que la tuberculosis pulmonar, aunque se sugiere que los regímenes que incluyen isoniazida y rifampicina por un período de entre 6 y 9 meses son eficaces para el tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar. Sin embargo, se recomienda un régimen de 9 a 12 meses de duración para el caso específico de la tuberculosis que afecta las meninges.

Si bien existen distintas recomendaciones derivadas de trabajos científicos y revisiones que indican cuánto debería durar la terapia antituberculosa, la mayoría está basada en opiniones y no en hallazgos científicos, por lo que suelen existir contradicciones y conceptos poco claros al respecto.

En este contexto, se propuso llevar a cabo una revisión para evaluar las bases científicas de las distintas recomendaciones y establecer la necesidad de continuar investigando sobre este tema.

Métodos

Se llevó a cabo una búsqueda de artículos en las principales bases de datos (PubMed, Cochrane Central y Trip) en la que se utilizaron las siguientes palabras clave: «tuberculosis meníngea», «meningitis tuberculosa» y «quimioterapia». Uno de los artículos que se citaba con mayor frecuencia era una revisión sistemática que apoyaba un régimen terapéutico de 6 meses para la MTB, por lo que se realizó una evaluación crítica detallada sobre esta revisión.

Resultados

La búsqueda bibliográfica arrojó un resultado de 10 artículos que mencionaban los resultados de la terapia de la MTB en relación con la duración del tratamiento. Ninguno de los estudios contaba con un diseño aleatorizado y controlado. No se halló ningún artículo publicado luego de 1998. Todos los artículos encontrados eran series de casos publicadas antes de 1999 y se encontraban resumidas en la revisión sistemática mencionada anteriormente, que fue sometida a un análisis crítico exhaustivo por los autores del presente estudio.

Esta revisión menciona los siguientes criterios para incluir un estudio: en primer lugar, el diagnóstico de MTB debía basarse en ensayos clínicos, en el análisis de líquido cefalorraquídeo y en los datos epidemiológicos; en segundo lugar, el tratamiento debía incluir al menos isoniazida, rifampicina y pirazinamida, posiblemente en combinación con etambutol o estreptomicina en las dosis adecuadas y, por último, el seguimiento debía prolongarse al menos por 12 meses luego del tratamiento. Nada se menciona acerca del diseño del estudio respecto de los criterios de inclusión. Los autores del presente estudio señalan que el diseño es de importancia fundamental para seleccionar estudios potencialmente válidos en una revisión sistemática y que para evaluar la duración de un tratamiento el diseño más apropiado es el de un ensayo aleatorizado y controlado. En el caso de la revisión sistemática en cuestión, está claro que sus autores sólo encontraron series de casos con tratamientos de corta (6 meses) y de larga duración (más de 6 meses), pero ningún ensayo controlado. Según los investigadores del presente estudio, la comparación entre distintas series de casos se asocia con alto riesgo de sesgo; específicamente, en esta revisión, los pacientes de ambos grupos presentaron un pronóstico difícilmente comparable entre las distintas series.

Por otra parte, las recaídas fueron identificadas como el principal factor para comparar ambos regímenes de tratamiento (de corta y larga duración). Sin embargo, sólo el 30% de los pacientes del grupo de tratamiento de corta duración y el 52% de los del grupo de larga duración completaron el seguimiento. El gran número de faltas en el seguimiento amenaza la validez de cualquier comparación, ya que el hecho de comparar sólo aquellos sujetos que pudieron completarlo puede conducir a resultados erróneos.

Otra crítica a la revisión sistemática consiste en que la definición de MTB varía en los diferentes estudios, además de que se mencionan criterios de valoración que no están claramente definidos en la revisión ni en los ensayos incluidos en ésta. Asimismo, se menciona un sesgo en la selección de los artículos relacionado con el idioma, dado que la revisión incluyó solamente estudios publicados en inglés. Por último, se señala que no se intentó minimizar el error sistemático ni el error por azar en la selección de los artículos mediante la participación de al menos 2 selectores independientes; es sabido que si hay coincidencia más allá del azar en la elección de los artículos por parte de dos investigadores, el resultado suele ser más confiable.

Discusión y conclusión

Los resultados del análisis demostraron una clara falta de comparación aleatorizada entre el tratamiento de corta y de larga duración para la MTB. Los autores destacan la necesidad de contar con ensayos controlados y aleatorizados para evaluar este tema.

La MTB no tratada causa mortalidad extremadamente alta, por lo que requiere un tratamiento adecuado que favorezca la supervivencia y que no conduzca a recaídas. Por lo tanto, los criterios principales de valoración a tener en cuenta antes de llevar a cabo cualquier cambio en la duración del tratamiento deben ser la supervivencia y la frecuencia de recaídas. Si bien la supervivencia es fácil de evaluar dentro de los 6 a 9 meses de tratamiento, las recaídas pueden producirse meses e incluso años después de un tratamiento inadecuado, por lo que requieren un período de seguimiento notablemente más prolongado para su evaluación. De esta manera, establecer si el tratamiento de corta duración brinda resultados tan positivos como el de larga duración requiere la determinación de las tasas de mortalidad y recurrencia. Los estudios que tienen por objetivo establecer la equivalencia entre las terapias de corta y larga duración deberían tener un período de seguimiento de años de extensión, que comprenda un mínimo de 2 años y, preferentemente, entre 5 y 10 años de seguimiento.

Por otra parte, en cuanto a las consideraciones estadísticas, los autores señalan que no puede establecerse una equivalencia exacta entre dos regímenes de tratamiento. Para sortear esta dificultad, los investigadores suelen establecer un nivel aceptable de margen de inferioridad e intentan demostrar que los regímenes terapéuticos en estudio no exceden el nivel de margen de inferioridad que se ha establecido como aceptable. Este tipo de estudios se conoce como «ensayos de no inferioridad». Según los autores del presente estudio, la única opción para comparar los regímenes terapéuticos de corta duración con los de larga duración es llevar a cabo ensayos de no inferioridad con un nivel previamente definido de margen aceptable de inferioridad. La cuestión a definir será qué nivel de margen de inferioridad es aceptable, es decir, cuánta diferencia en los resultados entre ambos regímenes de tratamiento puede ser ignorada. A partir de estos conceptos, los autores deducen que para comparar un régimen de tratamiento de corta duración con uno de larga duración se requiere un estudio multicéntrico que permita obtener un tamaño adecuado de muestra y contar con un período aceptable de tiempo.

Los investigadores concluyen que el método válido y más confiable para investigar la duración adecuada de la terapia antituberculosa es la realización de un ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado. Lamentablemente y a pesar de ser éste un tema de gran importancia, aún no ha sido evaluado en ensayos controlados. Con el gran número de casos y la disponibilidad de experiencia e instituciones de salud con que cuenta la India, este país es probablemente el lugar más apropiado para llevar a cabo un estudio de estas características, por lo que ésta representa una oportunidad que los neurólogos indios no deberían desaprovechar.

Especialidad: Bibliografía - Infectología