Eficacia del Tratamiento Empírico con Piperacilina-Tazobactam en las Infecciones Posoperatorias del Trasplante Hepático

• AUTOR : Philpott-Howard J, Burroughs A, O’Grady J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Piperacillin-Tazobactam versus Ciprofloxacin Plus Amoxicillin in the Treatment of Infective Episodes after Liver Transplantation
• CITA : Journal of Antimicrobial Chemotherapy 52(6):993-1000, Oct 2003
• MICRO : Las infecciones son la causa principal de morbimortalidad en los pacientes sometidos a un trasplante hepático ortotópico. La terapia empírica de estas infecciones, con la asociación de piperacilina y tazobactam, es segura y eficaz.

Introducción

Las infecciones son la complicación más frecuente del posoperatorio inmediato del trasplante hepático ortotópico (THO), con una incidencia que varía entre el 5% y el 60%, en tanto que la sepsis es la causa principal de muerte en este grupo de pacientes. Debido a las diferencias en los protocolos de THO, resulta difícil comparar las series provenientes de distintas instituciones. En algunos centros se indica en forma sistemática la descontaminación selectiva del tubo digestivo. Si bien se desconoce su verdadera eficacia, la profilaxis antibiótica suele realizarse con cefalosporinas de tercera generación o una penicilina de amplio espectro asociada con un aminoglucósido, u otras combinaciones en los individuos alérgicos. Si el paciente es portador de Staphylococcus resistente a la meticilina, puede incluirse un antibiótico glucopeptídico.

El objetivo de este trabajo fue evaluar la seguridad y la eficacia de dos esquemas antimicrobianos para el tratamiento de los episodios febriles que aparecen durante los 3 primeros meses luego de un THO.

Pacientes y métodos

Se realizó un trabajo abierto, prospectivo, aleatorizado, de grupos paralelos y 4 años de duración, en 2 centros de trasplante del Reino Unido. Fueron incluidos los pacientes mayores de 18 años sometidos a un THO que presentaron signos clínicos o radiológicos de infección o hipertermia > 38° C asociada con leucocitosis sin foco identificable (fiebre de origen desconocido).

Los participantes fueron separados en dos grupos: uno de ellos fue tratado con 4.5 g de piperacilina-tazobactam (PIP-TAZ), tres veces por día, y el otro grupo recibió 400 mg de ciprofloxacina, dos veces por día, asociada con amoxicilina en dosis de 500 mg, tres veces por día (CIP-AMO); en el caso de la presencia de una infección presuntamente causada por anaerobios, se indicó metronidazol. Todos los pacientes fueron tratados por vía intravenosa durante 5 a 7 días.

Al cabo de 72 horas, la respuesta al tratamiento se clasificó en tres categorías: completa, parcial o fracaso clínico. Se calculó el índice de respuesta clínica y el de resultados eficaces al cabo de 7 días de finalizado el tratamiento. También se realizó el análisis de los casos válidos y los fracasos terapéuticos fueron incluidos como intento terapéutico, como también los casos en que el esquema cambió. Asimismo, se valoró el resultado microbiológico como erradicación, persistencia, sobreinfección o no valorable. También registraron las reacciones adversas y las alteraciones en los análisis de laboratorio.

El análisis estadístico se efectuó mediante las pruebas de χ2 y de Fisher.

Resultados

Se reclutaron 217 individuos (127 varones); 168 participaron en una ocasión, 13 en 2, 1 en 3 y 1, en 4 oportunidades. Ambos grupos terapéuticos fueron similares en cuanto a la edad, la distribución por sexo, los parámetros clínicos y de laboratorio y la etiología de la enfermedad de base. Si bien los centros participantes emplearon distintos esquemas de quimioprofilaxis, esto no provocó diferencias en ninguna de las ramas del trabajo.

Al cabo de las 72 horas, el índice de respuesta en el grupo por intención de tratar fue de 66.1% para PIP-TAZ y de 60% para CIP-AMO (p = 0.399). Al realizar el análisis de los casos válidos, estos valores fueron de 89.0% y 76.3%, respectivamente (p = 0.038). En la valoración al final del estudio sobre los casos por intención de tratar, el 58.6% de los individuos tratados con PIP-TAZ y el 50.5% de los pacientes que recibieron CIP-AMO tuvieron un resultado eficaz (p = 0.222). El análisis de los casos válidos mostró valores del 83.5% y 68.8%, en igual orden (p = 0.038).

Sólo se aislaron gérmenes en el 11.5% de los casos. Los agentes etiológicos más frecuentes fueron los estafilococos y los bacilos gramnegativos. Los gérmenes resistentes hallados fueron S. aureus resistente a meticilina, Klebsiella spp multirresistente y Enterococcus faecium resistente a vancomicina. Estas infecciones se asociaron con el fracaso de la erradicación de la infección.

El 37.2% del grupo de PIP-TAZ presentó efectos adversos; el 50% fueron leves, el 37.5% resultó moderado y en un 12.5% fueron graves. El 44.8% de los sujetos tratados con CIP-AMO presentaron reacciones adversas: el 30.2% fueron leves, el 54.7% moderadas y el resto resultaron graves.

Discusión

Los autores afirman que éste es el primer trabajo que evaluó la eficacia de dos regímenes terapéuticos diferentes para el tratamiento de las infecciones en pacientes sometidos a un THO. La elección se basó en las infecciones que se presentan con mayor frecuencia, como las del sistema respiratorio, el tracto biliar y las intraabdominales, como también la fiebre de origen desconocido. Los investigadores destacan que si bien la mortalidad por estos cuadros varía entre el 30% y 40%, en este ensayo no se produjeron fallecimientos. También hallaron que los índices de respuesta fueron similares en los cuadros de fiebre de origen desconocido, bacteriemia, colangitis o en la sepsis, si bien la gravedad de los cuadros infecciosos no fue calificada.

Debido al potencial uso excesivo de antibióticos y la aparición de cepas multirresistentes en las unidades de trasplante, los autores evaluaron la prevalencia de éstas durante la realización del trabajo, y afirman que no se comprometió el cuidado de los pacientes con las drogas evaluadas. Los investigadores reconocen que los esquemas evaluados no cubren los gérmenes multirresistentes; sin embargo, destacan que resulta más importante ofrecer una cobertura empírica contra los bacilos gramnegativos aerobios, dado que son los que con mayor frecuencia pueden provocar sepsis grave en estos pacientes. Además, consideraron el empleo de los antibióticos glucopeptídicos cuando confirmaron la sepsis debida a bacterias grampositivas resistentes a los agentes betalactámicos. Consideran que debería evitarse el empleo de estas drogas para el tratamiento empírico de los pacientes neutropénicos febriles. Aun así, aislaron una alta proporción de gérmenes resistentes a estas drogas, que atribuyeron a los tratamientos previos y al empleo de tratamientos breves (inferiores a las 48 horas). Así, establecen que, a pesar de la incidencia de gérmenes resistentes, la mayor parte de las infecciones fueron causadas por microorganismos sensibles a las drogas evaluadas.

En la población en estudio no se empleó quimioprofilaxis prolongada ni descontaminación selectiva del tubo digestivo luego del THO. Según afirman los investigadores, esta última práctica carece de sustento respecto de la rentabilidad. Además, señalan que el trabajo reflejó la conducta terapéutica típica en el Reino Unido, en donde, sobre la base de criterios clínicos, se indica un esquema antibiótico en los pacientes luego un THO. Esto queda demostrado porque se iniciaron tratamientos en 71 oportunidades por hipertemia y en 60 casos debido a la presencia de signos clínicos y hallazgos radiológicos patológicos. No obstante, se considera que esta indicación es apropiada hasta obtener la confirmación microbiológica debido al riesgo de sepsis, por ello un ensayo controlado con placebo sería inapropiado.

Los autores consideran que los resultados hallados con PIP-TAZ en el análisis de los casos válidos, en comparación con los casos por intención de tratar, no fueron claros, y señalan que resulta probable que en este último grupo aparecieran factores de confusión como haber recibido un esquema no habitual de profilaxis. Sin embargo, establecen que no hubo diferencias en ambas ramas del estudio.

Conclusiones

El tratamiento empírico con PIP-TAZ es clínicamente eficaz, si bien las diferencias fueron estadísticamente significativas sólo en el análisis de los casos válidos; además, el esquema terapéutico es seguro y bien tolerado. Los autores concluyen que cada servicio debe generar sus pautas de antibioticoterapia empírica. Por último, aclaran que el tratamiento de este grupo de pacientes no se vio afectado por los esquemas seleccionados, si bien no cubre todos los gérmenes potencialmente patógenos.

Especialidad: Bibliografía - Infectología