El Eculizumab es Eficaz y Seguro en los Pacientes con Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

• AUTOR : Keating G, Lyseng-Williamson K, McKeage K
• TITULO ORIGINAL : Eculizumab: A Guide to its Use in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria
• CITA : Biodrugs 26(2):125-130, 2012
• MICRO : El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une con elevada afinidad a la proteína C5 del sistema del complemento; de esta forma evita la formación del complejo C5b-9 en la superficie de los eritrocitos. El fármaco reduce la hemólisis intravascular y estabiliza los niveles de la hemoglobina.

Bases científicas para la creación del fármaco

La expansión clonal no maligna de una o más células precursoras hematopoyéticas con mutaciones somáticas en el gen de complementación de clase A del glucosil-fosfatidilinositol en el cromosoma X es la causa de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), una enfermedad infrecuente y muy grave. La HPN se caracteriza por episodios de hemólisis intravascular, trombosis e insuficiencia de la médula ósea. Los eventos trombóticos representan la principal causa de morbilidad y mortalidad. La hemoglobinuria, el dolor abdominal, la disfagia, la disfunción eréctil y el letargo importante son los síntomas clínicos que caracterizan a la HPN. El abordaje convencional de la HPN está destinado a corregir la anemia y a tratar los episodios agudos; no obstante, ninguna opción es curativa, ya que no revierte la hemólisis crónica. Las transfusiones de glóbulos rojos, los corticoides en forma aislada o en combinación con andrógenos, el hierro y el ácido fólico y los anticoagulantes tienen eficacia variable según los enfermos. Por el momento, la única estrategia potencialmente curativa de la enfermedad es el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos, una alternativa que, sin embargo, no es posible en todos los pacientes. El eculizumab es el primer fármaco aprobado para el tratamiento específico de la HPN.

Mecanismo de acción del eculizumab

El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG2/4k que se une con elevada afinidad a la proteína C5 del sistema del complemento; de esta forma evita la fragmentación de C5 en C5a -un mediador proinflamatorio- y C5b, la formación del complejo C5b-9 y la hemólisis en los sujetos con HPN. Por el contrario, los restantes componentes del sistema, involucrados en la opsonización de los microorganismos y en la depuración de los complejos inmunes no se afectan con el tratamiento.

Indicaciones y efectos del eculizumab

El eculizumab ha sido aprobado para el tratamiento de la HPN en numerosos países; también está indicado en los enfermos con síndrome urémico hemolítico atípico.

El estudio en fase III aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo Transfusion Reduction Efficacy and Safety Clinical Investigation, a Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Using Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria (TRIUMPH) y el estudio multicéntrico no comparativo Safety and Efficacy of the Terminal Complement Inhibitor Eculizumab in Patients with Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria (SHEPHERD) en 87 y 97 enfermos, respectivamente, evaluaron la eficacia del eculizumab en pacientes con HPN de diversa gravedad. En ambas investigaciones, el eculizumab se administró por vía intravenosa en dosis inicial de 600 mg cada 7 días durante 4 semanas, seguidos de 900 mg una semana más tarde y de terapia de mantenimiento con 900 mg cada 14 días.

Estudio TRIUMPH

Después de 26 semanas de terapia, un número considerablemente mayor de enfermos asignados a eculizumab, respecto de los sujetos tratados con placebo, presentó estabilización de los niveles de la hemoglobina y reducción de la demanda de transfusiones de glóbulos rojos. La mitad de los pacientes del grupo activo dejó de requerir transfusiones, un fenómeno que no se observó en ningún enfermo del grupo control (p < 0.001). La concentración de la lactato deshidrogenasa (LDH), un marcador de la hemólisis, fue significativamente más baja en los sujetos que recibieron eculizumab. El tratamiento también se asoció con mejoría importante de la calidad de vida valorada con el European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC-QLQ)-C30 y la Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue.

Estudio SHEPHERD

En el trabajo se comprobó una reducción significativa del área bajo la curva de la LDH (p < 0.001) después de 52 semanas de terapia con eculizumab. Los niveles promedio de la LDH disminuyeron sustancialmente en 87%, a partir de la primera semana del tratamiento; el beneficio fue sostenido. En el 92% (89 de 97) de los pacientes con terapia de mantenimiento cada 14 días se logró la inhibición completa de la hemólisis; sin embargo, en 8 enfermos se constató una recuperación de la actividad terminal del complemento y hemólisis en los últimos dos días del intervalo entre las dosis. En 6 de los 8 pacientes, el efecto se revirtió cuando el eculizumab se administró cada 12 días.

El eculizumab fue eficaz en todos los enfermos clasificados en cuartilos según los niveles basales de la LDH, así como en los pacientes con recuento inicial de plaquetas por encima o por debajo de 65 x 109/l. El porcentaje de sujetos que dejó de requerir transfusiones también aumentó en todas las categorías. El tratamiento mejoró significativamente la calidad de vida.

Eficacia del eculizumab a largo plazo

En la fase de extensión de 102 semanas de un estudio multicéntrico en pacientes que habían participado en el TRIUMPH y en el SHEPHERD, el tratamiento de mantenimiento con eculizumab (900 mg cada 14 días) redujo significativamente el riesgo de tromboembolismo: 1.07 eventos por 100 paciente/años, en comparación con 7.37 eventos en los 12 meses previos al tratamiento (p < 0.001), una reducción del 85%.

En un trabajo de observación en 79 pacientes tratados con eculizumab hasta 8 años (duración promedio del tratamiento de 39 meses), la supervivencia también mejoró (p = 0.03) y pasó a ser similar a la de la población general.

Eficacia del eculizumab en los enfermos con daño renal

En el estudio a largo plazo, el tratamiento sostenido con eculizumab se asoció con una probabilidad significativamente más alta de mejoría de la función renal, en los pacientes con HPN y enfermedad renal crónica (ERC) en cualquier estadio. Los enfermos tuvieron 6 veces más posibilidad de presentar mejoría de la funcionalidad renal, manifiesta a partir del sexto mes y persistente en el curso de la terapia. La probabilidad de recuperación, respecto del riesgo de agravamiento, fue 4 veces mayor en los enfermos con ERC en estadios 3 a 5 tratados con eculizumab (p = 0.05). En los sujetos con ERC basal en estadios 1 a 2, la probabilidad de mejoría fue 25 veces más alta (p < 0.001).

Eculizumab en niños y adolescentes

Un estudio abierto de 12 semanas sugirió que el eculizumab también podría ser eficaz en los niños. Siete pacientes de 10 a 17 años con HPN recibieron 600 mg de eculizumab por semana durante el primer mes, 900 mg la quinta semana y, luego, 900 mg cada 2 semanas. El tratamiento redujo considerablemente la hemólisis intravascular a juzgar por los niveles de la LDH. La inhibición de la actividad hemolítica sucedió rápidamente y se mantuvo durante todo el estudio.

Eculizumab en embarazadas

Las pacientes con HPN tienen mayor riesgo de complicaciones graves maternas y fetales; en 7 enfermas tratadas con eculizumab durante la gestación, los resultados fueron alentadores, pero aún se requiere más investigación para establecer conclusiones definitivas. Por el momento, la decisión de administrar eculizumab debe evaluarse en cada paciente en particular.

Eculizumab en sujetos de origen asiático

Una investigación en 29 enfermos japoneses de 12 años o más y otra que abarcó a 6 pacientes coreanos de 24 a 61 años avalan la utilidad del eculizumab. En el estudio japonés de 12 semanas, los niveles de la LDH disminuyeron en 87% respecto de la concentración basal (p < 0.001). El tratamiento también se asoció con reducción de la demanda de transfusiones y con mejoría de la calidad de vida y de la funcionalidad renal. En la investigación coreana, se comprobó una reducción de la concentración de la LDH de 69% a 88% en todos los enfermos.

Perfil de tolerabilidad del eculizumab

La infusión intravenosa de eculizumab, por lo general, se tolera bien; en el TRIUMPH los efectos adversos más frecuentes fueron la cefalea, la rinofaringitis, el dolor lumbar y las náuseas; sin embargo, la incidencia fue similar a la observada en el grupo placebo. En el SHEPHERD, el 76% de los efectos adversos no se relacionó con el tratamiento. La frecuencia de manifestaciones secundarias fue algo menor en las 26 semanas finales en comparación con las primeras 26 semanas. En total, 3 pacientes presentaron transitoriamente anticuerpos contra el eculizumab; el fenómeno no comprometió la eficacia del tratamiento.

Durante la terapia prolongada con eculizumab (por hasta 5.5 años) en 195 pacientes, el 91.3% de los efectos adversos fue de intensidad leve a moderada; las manifestaciones más frecuentes fueron la rinofaringitis, la cefalea, las infecciones del tracto respiratorio superior, la diarrea y las náuseas. Alrededor de 20 enfermos interrumpieron el tratamiento en forma prematura, 9 de ellos como consecuencia de los efectos adversos.

El 36% de los pacientes presentó reacciones adversas asociadas con la infusión: edema periférico (10%), prurito (10%) y exantema (10%); el 21% tuvo infecciones graves. Uno de los 4 fallecimientos sucedidos durante el tratamiento posiblemente estuvo relacionado con la terapia. El perfil de seguridad del fármaco en los niños y adolescentes fue similar al observado en los adultos.

Riesgo de infección meningocócica

El tratamiento con eculizumab aumenta el riesgo de infección por Neisseria meningitidis. Durante la terapia prolongada, se registraron dos casos de sepsis por meningococo. Ambos enfermos evolucionaron favorablemente. Aunque los dos pacientes habían sido vacunados con anterioridad, las infecciones obedecieron a serotipos de meningococo no incluidos en la vacuna. En un estudio de vigilancia posterior a la comercialización, se comunicaron casos de infecciones graves y fatales.

Todos los enfermos que serán tratados con eculizumab deben recibir la vacuna antimeningocócica al menos 2 semanas antes; las dosis de refuerzo deben administrarse según las recomendaciones vigentes. Sin embargo, debido a que la inmunización no protege contra todas las cepas, debe considerarse la profilaxis con antibióticos.

Conclusiones

El eculizumab reduce la hemólisis intravascular en los enfermos adultos con HPN; también se asocia con estabilización de los niveles de la hemoglobina, con alivio de la fatiga y mejoría de la calidad de vida y con menor demanda de transfusiones. El tratamiento prolongado podría normalizar la supervivencia de estos pacientes. En general, el fármaco se tolera bien.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología