Diagnóstico, Prevención y Tratamiento de las Infecciones Graves por Staphylococcus aureus Meticilino Resistente

• AUTOR : Boucher H, Miller LC y Razonable RR
• TITULO ORIGINAL : Serious Infections Caused by Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus
• CITA : Clinical Infectious Diseases 51(2):183-197, Sep 2010
• MICRO : Actualmente, Staphylococcus aureus meticilino resistente es una de las principales causas de las infecciones intrahospitalarias, aunque también se registran casos de infecciones cutáneas adquiridas en la comunidad.

Introducción

Las infecciones por Staphylococcus aureus meticilino resistente (SAMR) se producen cuando existe una solución de continuidad en la piel o en la barrera mucosa que permite que este microorganismo tenga acceso a los tejidos adyacentes y al torrente circulatorio. La presencia de cuerpos extraños (catéteres intravenosos) aumenta aun más el riesgo de bacteriemia. SAMR es una bacteria comensal y su reservorio principal son las narinas, aunque también coloniza las axilas, la faringe, la vagina y la superficie de la piel dañada. Tiene la capacidad de invadir e infectar distintos tejidos previamente sanos (piel, tejidos blandos, huesos, articulaciones, vías respiratorias, lecho vascular).

A partir de la aparición de cepas resistentes se convirtió en un desafío terapéutico. Actualmente las cepas de SAMR representan más del 50% de las que provocan infecciones en el ámbito hospitalario. No obstante, recientemente se detectaron casos provenientes de la comunidad. Un estudio demostró que más del 50% de las infecciones supurativas de la piel de pacientes que consultaron en los servicios de emergencias de 11 centros estadounidenses metropolitanos eran provocados por SAMR. Según los autores, lo que resulta preocupante es que también se informaron manifestaciones graves y potencialmente letales como neumonía necrotizante, fascitis necrotizante, sepsis grave y síndrome de Waterhouse Friederichsen. La mayoría de estas infecciones se produjeron en sujetos aparentemente sanos. Estas cepas provenientes de la comunidad también son causa de infecciones intrahospitalarias.

Los mecanismos que explican la resistencia de S. aureus a las penicilinas son tres: la hiperproducción de betalactamasas, la modificación de las proteínas fijadoras de penicilina y la presencia de una proteína fijadora de penicilina adquirida. El mecanismo que predomina en la mayoría de las cepas aisladas es el último.

Debido a la resistencia a las betalactamasas y a la falta de otras alternativas, la vancomicina se convirtió en el pilar del tratamiento contra SAMR. Sin embargo, se detectó que la susceptibilidad de SAMR a la vancomicina in vitro dejó de ser universal. El primer informe de 1997 surgió de Japón, donde se describieron cepas de S. aureus con sensibilidad intermedia (concentración inhibitoria mínima [CIM]: 8-16 µg/ml); luego, surgieron otras comunicaciones en los EE.UU., con descripciones de cepas con resistencia franca hacia la vancomicina (CIM: 32 µg/ml o mayor).

Este artículo describe las características clínicas y el tratamiento de las formas más complejas de infección por S. aureus (la bacteriemia y la endocarditis, así como la osteomielitis) y pone énfasis sobre los casos provocados por cepas resistentes a meticilina.

Bacteriemia y endocarditis

La mortalidad que se asocia con la bacteriemia por SAMR es alta. Las razones son multifactoriales y hasta el momento no se pudieron aclarar por completo. Las explicaciones posibles son el incremento en la virulencia de este patógeno, las diferencias clínicas en los pacientes infectados por SAMR con los infectados por S. aureus meticilino sensible, la disminución de la eficacia del tratamiento contra SAMR y el retraso en el inicio de la terapéutica. Un estudio retrospectivo que analizó casos consecutivos de bacteriemia informó que el retraso en el comienzo del tratamiento duplicó la mortalidad de la infección por SAMR.

La detección de al menos un cultivo positivo es indicación para iniciar la terapia antibiótica empírica y realizar el seguimiento de los cultivos durante 48 a 72 horas. En todos los casos se debe investigar la fuente de la bacteriemia y la extensión de la infección. En la unidad de cuidados intensivos, los focos o las fuentes de bacteriemia más comunes son los catéteres intravenosos u otros dispositivos intravasculares, la infección de tejidos blandos o la neumonía asociada con la ventilación mecánica. Los sitios más comunes donde se propaga la infección son los huesos y las articulaciones (sobre todo en los pacientes con prótesis ortopédicas), el espacio epidural, los discos intervertebrales, las válvulas cardíacas y los órganos intraabdominales (riñones y bazo).

La confección de una historia clínica detallada y el examen físico ayudan a la identificación del foco primario y de los focos secundarios. Se deben explorar los catéteres, las articulaciones y las áreas donde se localizan las prótesis. Los estudios por imágenes se deben solicitar ante la presencia de signos que sugieran infecciones localizadas. Por ejemplo, en pacientes con dolor de espalda de inicio reciente o que empeoró en las últimas horas, la resonancia magnética de columna puede ser útil para detectar las espondilodiscitis y los abscesos epidurales.

En todos los pacientes con bacteriemia por S. aureus se debe solicitar un ecocardiograma, sobre todo en los que presentan válvulas protésicas, dispositivos cardíacos permanentes, bacteriemia o fiebre prolongada, o alteraciones en la conducción. La técnica de elección es el ecocardiograma transesofágico debido a que permite identificar las complicaciones que requieren cirugía (absceso del anillo valvular o la perforación de una de las válvulas) y también permite seleccionar los pacientes que pueden realizar una terapia corta con antibióticos (menos de 14 días).

Para que el tratamiento sea eficaz es fundamental drenar los abscesos y las articulaciones infectadas, remover catéteres y realizar el reemplazo temprano de las válvulas cardíacas en la endocarditis del corazón izquierdo.

Distintos expertos proponen que el tratamiento bactericida se debe iniciar lo antes posible. Históricamente, la bacteriemia por S. aureus se trataba con esquemas antibióticos de 4 a 6 semanas de duración. Un metanálisis reciente aconsejó que la duración supere las 2 semanas hasta tanto se establezca la manera de identificar los pacientes con bajo riesgo de infección. Algunos de los parámetros propuestos son la exclusión de endocarditis mediante el ecocardiograma transesofágico, la persistencia de cultivos negativos (2 a 4 días después del primer cultivo negativo) y que la defervescencia tenga lugar dentro de las 72 horas del inicio de la terapia antiestafilocócica.

Durante las últimas cuatro décadas, la vancomicina fue el tratamiento estándar en la bacteriemia por SAMR. No obstante, distintos informes registraron un aumento en la duración de la bacteriemia y la endocarditis durante el tratamiento con vancomicina y este fracaso terapéutico se observó en pacientes que no mostraban indicios de resistencia a la vancomicina. Algunos de estos fracasos terapéuticos también se detectaron en personas con infección por SAMR heterorresistente. La heterorresistencia se asoció con alta carga bacteriana y baja concentración sérica de vancomicina al inicio, lo que pudo haber llevado a la selección de cepas heterorresistentes y al fracaso en el tratamiento. Las normas actuales aconsejan mantener concentraciones mínimas (valle) de vancomicina de 10 a 15 µg/ml, que se logran con dosis de 15 mg/kg cada 12 horas en lugar de la dosis tradicional de 1 g cada 12 horas. Aparentemente, el aumento de las concentraciones mínimas de vancomicina no mejora la evolución y puede aumentar la toxicidad.

Otras alternativas terapéuticas en la infección por SAMR incluyen quinupristina/dalfopristina, tigeciclina, daptomicina y linezolid. La mayor parte de la información disponible corresponde a los dos últimos. Algunos expertos sugieren el uso de antiguos antibióticos con actividad contra SAMR como clindamicina, tetraciclinas y trimetoprima-sulfametoxazol.

El uso de daptomicina se aprobó para el tratamiento de infecciones enterocócicas y estafilocócicas (por SAMR y por S. aureus meticilino sensible), sobre todo cuando se trata de infecciones complicadas de la piel, en la bacteriemia por S. aureus y en la endocarditis derecha. La daptomicina no se debe emplear en la neumonía debido a que interactúa con el surfactante pulmonar y esto inhibe su actividad antibacteriana.

El intervalo entre dosis de daptomicina debe superar las 48 horas en sujetos con disminución de la depuración de creatinina (< 30 ml/min). En todos los casos se debe controlar la aparición de debilidad muscular y los niveles de creatinquinasa se deben evaluar al inicio del tratamiento y luego semanalmente.

Un estudio prospectivo que incluyó 235 pacientes con bacteriemia por S. aureus o endocarditis comparó el tratamiento estándar con la daptomicina en dosis de 6 mg/kg/día. En los pacientes tratados con daptomicina hubo una mayor tendencia al fracaso terapéutico debido a la persistencia de la infección o la recaída. De los 19 pacientes en los que fracasó la terapéutica, 6 estaban infectados por microorganismos con menor susceptibilidad a daptomicina (en la mayoría de estos casos se aisló SAMR, con 3 casos de bacteriemia complicada con focos profundos y 2 de endocarditis derecha). Esto planteó dudas acerca del uso de la daptomicina en la bacteriemia por S. aureus, sobre todo si se asocia con focos profundos que no fueron desbridados quirúrgicamente, y realza la importancia de una evaluación cuidadosa del paciente que permita descartar la presencia de endocarditis u otros focos sépticos profundos.

Linezolid es un antibiótico perteneciente a la clase de las oxazolidinonas, que inhibe la síntesis proteica. En el año 2000, la Food and Drug Administration aprobó el tratamiento con linezolid en las infecciones cutáneas y de los tejidos blandos (como el pie diabético que no se acompaña de osteomielitis), en la neumonía adquirida en la comunidad y en intrahospitalaria y en la infección por Enterococcus faecium resistente a la vancomicina.

Un ensayo abierto y aleatorizado comparó la eficacia de linezolid con la de la vancomicina en las infecciones complicadas de tejidos blandos (que son las que comprometen los tejidos más profundos, requieren la intervención quirúrgica o se presentan junto con otras comorbilidades). Dentro de la población evaluada, en 285 casos la causa de la infección fue SAMR. La terapia con este antibiótico fue bien tolerada y su eficacia fue similar a la de la vancomicina, mientras que en el subgrupo con infección por SAMR la eficacia fue superior. También en el caso de la neumonía la eficacia fue equivalente a la de la vancomicina. Asimismo, se registraron casos de fracaso del tratamiento con este antibiótico en la endocarditis por SAMR, y se debe destacar que los resultados preliminares de un ensayo abierto y aleatorizado que comparó la eficacia de linezolid con la terapia estándar en infecciones asociadas con catéteres intravasculares, la mortalidad fue mayor en el subgrupo tratado con este antibiótico.

Los efectos adversos del linezolid, sobre todo con el tratamiento prolongado, pueden ser graves, por lo que se los pacientes deben ser controlados de cerca durante la terapia. El efecto adverso más común es la trombocitopenia debida a la supresión de la médula ósea. Algunos informes sugieren que las citopenias se podrían evitar con la administración concomitante de vitamina B6. También se registraron casos de neuropatía óptica y periférica con tratamientos que superaron los 28 días.

Osteomielitis

Los tres tipos principales de osteomielitis son la que deriva de la diseminación local de un foco contiguo contaminado o infectado luego de un traumatismo, la cirugía ósea o el reemplazo articular; la que se relaciona con la insuficiencia vascular que suele estar asociada con la diabetes, y la vía hemática, que predomina en niños prepúberes y ancianos. La osteomielitis puede estar limitada a una porción del hueso o afectar todas sus capas (periostio, corteza y médula).

Las manifestaciones son variables y van desde una herida con una fractura expuesta, una fístula indolora o la inflamación local con dolor óseo pero sin compromiso cutáneo. Los exámenes diagnósticos que se deben solicitar siempre son los estudios por imágenes (radiografías simples, centellograma óseo, tomografía axial computarizada [TAC] y resonancia magnética [esta última es más útil que la TAC para detectar el compromiso de los tejidos blandos y el edema óseo de las fases tempranas]). La combinación del PET con fluorano-18-fluoro-2-dioxi-D-glucosa y la TAC podría ser de gran utilidad para identificar las lesiones y su actividad infecciosa e inflamatoria.

El tratamiento estándar incluye la cirugía junto con la terapia antimicrobiana. En algunos pacientes, el tratamiento clínico es suficiente, como en el caso de la osteomielitis hematógena no complicada.

S. aureus es el agente etiológico más frecuente de la osteomielitis y la monoterapia con un solo agente se considera el tratamiento adecuado; sin embargo, existe una tendencia creciente en el uso de la terapia combinada como la vancomicina o los betalactámicos con rifampicina, sobre todo en la osteomielitis crónica o en las infecciones que comprometen las prótesis articulares.

La información acerca de la eficacia y seguridad de nuevos agentes antimicrobianos en la osteomielitis por S. aureus es limitada; no obstante, algunos estudios sugieren que la daptomicina podría ser eficaz para el tratamiento de las infecciones osteoarticulares que se asocian con la bacteriemia por S. aureus, aunque se requieren nuevas investigaciones para confirmar estos hallazgos.

Infección por S. aureus adquirida en la comunidad

En los EE.UU., SAMR es el agente etiológico principal en las infecciones de la piel y los tejidos blandos que motivan la consulta a los servicios de emergencias. La gravedad de estas infecciones varía entre el compromiso cutáneo superficial y los abscesos de los tejidos blandos profundos.

La infección por SAMR adquirida en la comunidad difiere de la intrahospitalaria en los factores de riesgo, en los factores de virulencia bacteriana y en la resistencia a los antibióticos (ya que en la primera es baja).

Siempre que sea posible la infección de los tejidos blandos supurativa causada por SAMR se debe tratar mediante la incisión simple y el drenaje, ya que en caso contrario se incrementa el riesgo del fracaso terapéutico. Un estudio comparó el tratamiento con cefalexina frente a placebo en la evolución de los pacientes y no detectó diferencias significativas. Asimismo, la profundidad y el tamaño del absceso, aparentemente, no influyeron en la evolución clínica. El alto índice de curación observado en los sujetos tratados con placebo luego del drenaje sugiere que en los pacientes con abscesos localizados sin infección sistémica, comorbilidades asociadas o compromiso del sistema inmunitario, la intervención quirúrgica sería suficiente (sin que sea necesaria la indicación de la terapia antimicrobiana). Sin embargo, otros autores propusieron que se deben emplear antibióticos en la infección rápidamente progresiva, cuando se asocia con celulitis o con la flebitis séptica de grandes vasos, en los ancianos, en los casos en que no se puede tener acceso al absceso para drenarlo o si éste se localiza en regiones clave como las manos, los pies, la cara o los genitales, y también cuando fracasa el drenaje quirúrgico.

Si bien la toma de cultivos no es una práctica de rutina, se debe realizar debido a la aparición reciente de cepas resistentes de SAMR. Esto facilita el seguimiento del tratamiento y permite determinar la prevalencia local de este patógeno.

La elección de la terapéutica depende de la susceptibilidad antibiótica del germen patógeno en cada región. Por ejemplo, si la resistencia a la meticilina es baja, las opciones terapéuticas de primera línea son la penicilina, las cefalosporinas de primera y segunda generación o la clindamicina, sobre todo si la infección es leve o moderada.

Los casos graves se deben internar e indicar antibióticos por vía intravenosa. En estos casos, el tratamiento de elección es la vancomicina. Otros agentes que se pueden emplear por esta vía son daptomicina y linezolid, debido a que su eficacia en las infecciones de tejidos blandos es alta y, sobre todo, cuando son provocadas por SAMR.

Debido a la alta probabilidad de que el SAMR se propague entre el resto de los miembros de la familia, es muy importante la educación del paciente. Se debe informar que debe cubrir la herida con un vendaje seco y limpio e instruirlo acerca de la importancia del lavado de las manos luego de cada curación. Además, es esencial que no comparta las toallas, la ropa de cama, la vestimenta, los jabones y las máquinas de afeitar. También se le debe advertir que debe concurrir a la consulta si se agregan síntomas sistémicos y si los signos locales no mejoran o empeoran dentro de las 48 horas.

Prevención de la infección

En algunos centros de los EE.UU., la vigilancia activa mediante cultivo es una práctica obligatoria. La vigilancia activa se realiza para identificar los portadores de SAMR, mediante el hisopado de las narinas en el momento de la admisión hospitalaria. No obstante, los resultados de los distintos estudios que evaluaron la eficacia de esta práctica son discutibles.

La evaluación cuidadosa de la prevalencia de SAMR en el ámbito hospitalario es esencial para la prevención. La implementación de medidas básicas de control de la infección suele ser suficiente para reducir su frecuencia. Una de las medidas que intentaron distintos investigadores para evitar la infección intrahospitalaria fue la descolonización de las narinas y de otros sitios susceptibles a la colonización en los pacientes internados, aunque las normas actuales desaconsejan esta práctica. En las infecciones por SAMR adquiridas en la comunidad, la descolonización se debe realizar en los sujetos que presentan infecciones recurrentes por este patógeno o cuando la transmisión se produce dentro de una cohorte definida, por ejemplo, el grupo familiar. Sin embargo, esta intervención se debe llevar a cabo cuando fracasaron las otras medidas preventivas. Las dificultades principales de esta práctica son el cumplimiento de los esquemas que se indican para lograrla y que el uso prolongado y generalizado de los agentes que se utilizan puede llevar a la aparición de resistencia.

Conclusión

A nivel mundial, SAMR se convirtió en uno de los principales agentes etiológicos de las infecciones intrahospitalarias y de las adquiridas en la comunidad. Resulta preocupante el incremento de la resistencia a la vancomicina que se observa en los últimos años, ya que plantea un nuevo desafío terapéutico y llevó a que se examinen otras alternativas terapéuticas como daptomicina y linezolid.

Especialidad: Bibliografía - Infectología