Describen los Efectos de los Extractos de Cimicifuga racemosa en la Supervivencia Libre de Recurrencias en Mujeres con Cáncer de Mama

• AUTOR : Henneicke-Von Zepelin H, Medem H, Becher H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Isopropanolic Black Cohosh Extract and Recurrence-Free Survival After Breast Cancer
• CITA : International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 45(3):143-154, Mar 2007
• MICRO : Los extractos isopropanólicos de Cimicifuga racemosa no parecen incrementar el riesgo de recurrencia de cáncer de mama, incluso en mujeres con tumores dependientes de estrógenos.

Introducción

La eficacia de los extractos de Actaea racemosa (antes denominada Cimicifuga racemosa) para el control de los síntomas del climaterio ha sido descrita en diversos trabajos. Además, en las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama (CM), la terapia de reemplazo hormonal no está indicada para el tratamiento de las manifestaciones del climaterio, debido a su probable repercusión sobre la progresión tumoral. En estudios in vitro e in vivo, no se han observado efectos estrogénicos del extracto isopropanólico de Cimicifuga racemosa (ICR), por lo que se ha sugerido que estos derivados podrían emplearse en la terapia de los síntomas climatéricos de las mujeres con CM.

En relación con esta información, se presentan los resultados de un análisis de la base de datos de un estudio de cohortes vinculado con el uso de estos productos en participantes con CM.

Pacientes y métodos

Se obtuvo información de la base de datos prospectiva IMS Disease Analyzer Mediplus del Institute for Medical Statistics de Alemania. Se incluyeron datos acerca de todas las mujeres con un primer diagnóstico de CM entre julio de 1992 y diciembre de 2003. El criterio principal de valoración del estudio fue la supervivencia libre de enfermedad después del diagnóstico de CM en relación con el uso de ICR. Se consideró como finalización de la supervivencia libre de enfermedad al reconocimiento de recurrencias de la enfermedad.

Se identificaron a 47 795 pacientes en la base de datos, con la posterior exclusión de aquellas cuyo primer diagnóstico fue una recurrencia o una metástasis o bien si presentaban una segunda neoplasia primaria. Del mismo modo, no se incluyó a las mujeres con un seguimiento menor de 6 meses o a quienes emplearon otros derivados de Cimicifuga diferentes a los ICR.

Se dividió a la cohorte final de 18 861 pacientes en 2 grupos, definidos por la exposición a los ICR (grupo de tratamiento [GT]) o por la falta de utilización de estos productos (grupo control [GC]). Se diseñó un estudio de no inferioridad, por lo cual, para una hipótesis nula convencional, el riesgo de recurrencia se definió en al menos un 25% por encima del correspondiente a las pacientes de control (hazard ratio [HR] > 1.25). Se emplearon modelos de riesgo proporcional de Cox, con estratificación de las participantes en grupos de edad establecidos cada 5 años.

Resultados

De las 18 861 pacientes incluidas en la cohorte completa de análisis, un total de 1 102 formaron el GT y las restantes 17 759 integraban el GC. La media de edad al momento del diagnóstico fue de 61.4 años; el 50% de las mujeres tenían entre 52 y 72 años. Se destaca que las integrantes del GT eran en promedio 7.3 años más jóvenes que las participantes del GC. La media de seguimiento de toda la cohorte fue de 3.6 años, si bien este valor era mayor para las mujeres del GT de todos los grupos etarios. Aun con la exclusión de las prescripciones de ICR o tamoxifeno, la cantidad de controles descritos en las historias clínicas de las integrantes del GT era superior a la observada en el GC (media de 36.5 y 20.9, en ese orden). Aunque esta diferencia podría atribuirse, en parte, al mayor período de observación, la cantidad de consultas anuales era también más elevada entre las mujeres del GC en comparación con las del GT (9.0 contra 6.6, respectivamente).

La proporción de pacientes que emplearon tamoxifeno en la cohorte completa, el GT y el GC se calculó en 25%, 35.8% y 24%, en el mismo orden. Se observó una asociación estadísticamente significativa entre el uso de tamoxifeno y de ICR (odds ratio [OR] = 1.76, p < 0.0001). En la cohorte total, se describió que el 38% de las mujeres recibieron la primera prescripción de tamoxifeno en el primer mes posterior al diagnóstico del CM, mientras que otro 39% comenzó a recibir el producto más allá de los 6 meses de la confirmación de la presencia de CM.

La tasa de recurrencia en la cohorte completa se estimó en 17.3% (n = 3 261), con un índice anual de 4.8%. Las tasas de recurrencia en el GT y el GC se calcularon en 10.3% y 17.7%, en orden respectivo. De acuerdo con lo descrito en la bibliografía, en las curvas de Kaplan-Meier se comprobó que la recurrencia libre de enfermedad depende de la edad, con mayores índices en las mujeres más jóvenes.

En este contexto, se describió en el GT un menor riesgo de recurrencia en comparación con lo observado en el GC. A los 2 años del diagnóstico inicial, el 86% de las integrantes del GC se encontraban libres de recurrencia, mientras que en el GT no se logró una proporción similar hasta alcanzar 6.5 años de seguimiento. Estas diferencias no se modificaron con la estratificación por grupos etarios o por la utilización de tamoxifeno.

Con el objetivo de verificar los resultados, se completó un modelo de riesgos proporcionales, en el cual se comprobó que el efecto de la administración de ICR sobre el riesgo de recurrencia en ausencia de otras covariables fue de 0.75. La incorporación del uso de tamoxifeno o de productos naturopáticos no se asoció con modificaciones significativas del HR para los efectos de los ICR. Asimismo, en un modelo en el cual se incluyeron tanto los ICR como el tamoxifeno con ajustes para el total de consultas anuales de las pacientes, la acción beneficiosa de los derivados de Cimicifuga sólo se modificó débilmente (HR = 0.83). Se destaca que, en los subanálisis efectuados para cada grupo etario, los efectos de los ICR sobre el riesgo de recurrencia se mantuvieron estables, con niveles de HR de entre 0.66 y 0.90, sin repercusiones de las restantes variables sobre el resultado.

Discusión

En ensayos previos, se ha señalado que las pacientes con CM con recurrencias tardías se caracterizan por una mayor supervivencia. En el presente estudio, los investigadores aseguran que los ICR no se asocian con un incremento del riesgo de recurrencia del CM. En función de los resultados obtenidos, la administración de ICR se relacionó con una prolongación de la supervivencia y un descenso del 17% en la tasa de recurrencias. Se destaca que estas asociaciones no se modificaron a pesar de la aplicación de variaciones del modelo estadístico, así como de la consideración de diferentes subgrupos.

Los expertos reconocen que ciertos datos relevantes no estaban disponibles en la base de datos original, como el estadio TNM inicial y la presencia de receptores hormonales. Sin embargo, se hace hincapié en que los ICR no se comercializan con fines antitumorales, sino que se utilizan para el control de los síntomas asociados con el climaterio. Del mismo modo, no se dispone de información acerca de repercusiones desfavorables sobre el pronóstico oncológico de las pacientes con un estadio precoz de CM que reciben ICR. Asimismo, a pesar de que se admite que la falta de datos sobre el pronóstico individual pudo reducir la potencia estadística necesaria para reconocer diferencias entre los grupos, los autores manifiestan que los datos disponibles permitieron identificar diferencias significativas en los HR.

Igualmente, se advierte que alrededor de los dos tercios de los casos de CM tienen receptores hormonales positivos, con posible respuesta al uso de hormonoterapia. Por lo tanto, el uso de tamoxifeno en sólo el 25% de las participantes resultó menor del esperado. De todos modos, estos resultados son similares a los señalados en el estudio HABITS y podrían atribuirse, entre otros, a la presencia de datos incompletos, a la conclusión anticipada del uso de tamoxifeno al momento del ingreso a la base de datos o al uso de otras terapias hormonales.

Se hace hincapié en la seguridad de los ICR en las pacientes con CM, en coincidencia con los resultados de otros estudios clínicos. En un ensayo previo, de diseño abierto, aleatorizado y controlado (n = 136), se comprobaron los beneficios de la terapia con Cimicifuga racemosa sobre la frecuencia y la magnitud de los sofocos. Aunque no se conocen por completo los mecanismos subyacentes, en estudios preclínicos se ha propuesto un efecto de modulación selectiva de los receptores de estrógenos y posibles acciones centrales sobre la dopamina.

Conclusión

De este modo, los autores concluyen que los ICR no incrementan el riesgo de recurrencia de CM, incluso en mujeres con tumores dependientes de estrógenos.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología