Efecto de la Triptorelina sobre la Incidencia de la Menopausia Precoz Inducida por Quimioterapia en Mujeres Premenopáusicas con Cáncer de Mama

• AUTOR : Del Mastro L, Boni L, Venturini M y colaboradores
• TTIUTLO ORIGINAL : Effect of the Gonadotropin-Releasing Hormone Analogue Triptorelin on the Occurrence of Chemotherapy-Induced Early Menopause in Premenopausal Women with Breast Cancer: A Randomized Trial
• CITA : JAMA 306(3):269-276, Jul 2011
• MICRO : La supresión temporal de la función ovárica mediante la administración de análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas disminuye la incidencia de menopausia precoz.

Introducción

La incidencia de cáncer de mama (CM) en las mujeres menores de 40 años es de aproximadamente una de cada 200. Además, el 6% de las mujeres con diagnostico de CM son menores de esta edad. La edad joven es un factor predictivo independiente de un peor pronóstico. Por otra parte, debido al tratamiento de la neoplasia, estas pacientes pueden presentar amenorrea transitoria o permanente y están expuestas al riesgo de tener insuficiencia ovárica prematura. Los expertos estiman que cada mes de quimioterapia (QT) representa la pérdida de 1.5 año de vida reproductiva. Por supuesto que la aparición de menopausia prematura está relacionada con el tipo de fármacos utilizados para tratar esta neoplasia. Los regímenes más benignos son los que incluyen dosis altas y acumulativas de ciclofosfamida, como el esquema que contiene ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo (CMF). Las consecuencias de la menopausia precoz van desde síntomas vasomotores hasta disfunción sexual e infertilidad. Según las pacientes, estos efectos son los aspectos más preocupantes de su enfermedad.

Hasta el momento no existen estrategias regladas para prevenir la insuficiencia ovárica precoz inducida por los agentes quimioterápicos. Algunos autores señalan que la supresión temporal de la actividad ovárica con análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) durante la QT puede disminuir un 67% a un 96% la toxicidad a nivel gonadal y proteger los ovarios de las mujeres sometidas a QT por CM.

Los investigadores diseñaron un estudio para evaluar la eficacia de la supresión ovárica inducida por un análogo de la GnRH, la triptorelina, para reducir la incidencia de menopausia precoz en las mujeres jóvenes con CM que son sometidas a tratamiento quimioterápico.

Materiales y métodos

Se diseñó un ensayo clínico, multicéntrico, controlado y aleatorizado, de fase III, en el que se seleccionaron pacientes premenopáusicas, de entre 18 y 45 años, con CM en estadio I, II o III confirmado histológicamente, candidatas a recibir QT adyuvante o neoadyuvante. Los criterios de inclusión abarcaron antecedentes de QT o radioterapia, presencia de metástasis a distancia, embarazo o lactancia e historia de otras neoplasias durante los 5 años previos (con excepción de carcinoma basocelular o escamocelular o carcinoma cervical in situ tratado en forma adecuada).

El estudio se llevó a cabo en 16 centros de salud de Italia. Las participantes fueron aleatorizadas en una proporción 1:1 para recibir QT sola (grupo control) o junto con triptorelina (grupo experimental). Los fármacos quimioterápicos utilizados fueron antraciclinas, taxanos o CMF. Por otra parte, las pacientes asignadas al grupo experimental recibieron una dosis de 3.75 mg de triptorelina por vía intramuscular al menos una semana antes del inicio de la QT y, luego, cada 4 semanas a lo largo de todo el tratamiento. Además, todas las mujeres con receptores hormonales positivos recibieron 20 mg/día de tamoxifeno durante 5 años a partir del final de la QT. Entre estas pacientes, aquellas en las que se detectó el retorno de la función ovárica durante el primer año de observación al concluir la QT también recibieron 3.75 mg de triptorelina cada 4 semanas hasta lograr la supresión del funcionamiento gonadal por al menos 2 años.

El objetivo principal fue comparar la incidencia de menopausia precoz inducida por agentes quimioterápicos en mujeres tratadas con QT sola o junto con triptorelina.

La menopausia precoz se definió por la ausencia de actividad menstrual y niveles posmenopáusicos de hormona folículo estimulante (FSH) y estradiol durante un año al finalizar el tratamiento antineoplásico. Estos parámetros se evaluaron a los 3, 6, 9 y 12 meses luego del final de la QT.

Resultados

Este trabajo se llevó a cabo entre octubre de 2003 y enero de 2008 y, en total, participaron 282 mujeres. La duración promedio de la QT fue de 16.9 meses en el grupo control y de 17.8 meses en el grupo experimental.

El análisis por intención de tratar arrojó una incidencia de menopausia precoz del 25.9% en las mujeres del grupo control y del 8.9% en las pacientes del grupo experimental, con una diferencia absoluta de -17% (p < 0.001). El número necesario de pacientes a tratar fue 6. En el análisis multivariado se observó que el tratamiento con triptorelina se asoció con la disminución significativa del riesgo de presentar menopausia precoz (odds ratio: 0.28; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.14 a 0.59; p < 0.001). Este riesgo no se vio modificado por la edad de la paciente ni por el tipo de régimen quimioterápico. Para el análisis secundario, por diversas razones sólo pudieron tenerse en cuenta los resultados de 260 participantes (92.5%), de las cuales 121 pertenecían al grupo control y 139 al grupo experimental. Se produjo menopausia precoz en el 25.6% de las pacientes que recibieron QT sola y en el 7.9% de aquellas que recibieron QT más triptorelina, con una diferencia absoluta de -18% (IC: -2.7% a -8%, p < 0.001).

La recuperación de los períodos menstruales se produjo en 60 mujeres del grupo control (49.6%) y en 88 del grupo experimental (63.3%), lo que causó una diferencia absoluta del 13.7% (IC: 1.0% a 26.5%, p = 0.03). Además, en 18 mujeres de las que recibieron QT sola y en 26 de las tratadas, además, con triptorelina (14.8% frente a 18.7%, respectivamente) se observaron niveles de estradiol en valores premenopáusicos. Los autores destacan que las mediciones hormonales no se realizaron en todas las pacientes, sino en aproximadamente el 70% de ellas, debido a dificultades técnicas.

Por otra parte, al analizar los resultados en el contexto de los receptores de estrógenos y progestágenos, los investigadores notaron que entre las pacientes con receptores negativos se produjo la recuperación de las menstruaciones en el 74% de las tratadas con QT sola y en el 93% de las que recibieron triptorelina, mientras que entre las pacientes con receptores positivos, la reanudación de los ciclos menstruales se observó en el 44% y 55% para los grupos control y experimental, respectivamente.

En el momento de la última visita de seguimiento se registró un embarazo en término en el grupo control y 3 embarazos en las mujeres del grupo experimental (un en término, uno pretérmino y un aborto voluntario). Por otra parte, se produjeron 27 recurrencias de la enfermedad (13 en el grupo control y 14 en el grupo que recibió triptorelina) y 11 decesos (3 en el grupo de QT sola y 8 en el grupo experimental).

Discusión

La Organización Mundial de la Salud define la menopausia como la ausencia de períodos menstruales durante 12 meses. Si bien muy pocas mujeres pueden volver a menstruar luego de un año de amenorrea inducida por QT, la mayor parte pierde su función ovárica completamente y en forma permanente.

Los autores de este ensayo afirman que la administración de triptorelina, un análogo de la GnRH, en mujeres en tratamiento por CM antes de la QT y durante ésta produce un descenso absoluto del 17% en la incidencia de menopausia precoz. La recuperación de la menstruación fue mayor en las mujeres con receptores hormonales negativos que no recibieron tamoxifeno que en aquellas pacientes con receptores hormonales positivos tratadas con esta droga. Esto confirma que la administración de tamoxifeno luego de la QT se asocia con aumento de la incidencia de amenorrea.

Este trabajo está sujeto a algunas limitaciones, señalan los investigadores: dado que la menstruación no es el mejor parámetro para evaluar la función ovárica, los expertos analizaron los niveles de FSH y estradiol en casi el 70% de las participantes, pero no en todas. Por otra parte, el seguimiento fue breve y no permitió obtener datos de los resultados a largo plazo. En tercer lugar, aún no se entienden los mecanismos de acción mediante los cuales los análogos de la GnRH logran preservar la función ovárica.

Asimismo, existen dudas acerca de las interacciones entre los análogos hormonales y los agentes quimioterápicos. Algunos grupos también se plantean la posibilidad de que la amenorrea mejore el pronóstico de las mujeres con CM en estadios tempranos y que el retorno de los ciclos menstruales, junto con la síntesis de estrógenos, pueda afectar la supervivencia. Por otra parte, una ventaja de la administración de análogos de la GnRH es que preservan la función ovárica y no sólo la fertilidad.

En resumen, los expertos aseguran que la supresión temporal de la función ovárica mediante la administración de análogos de la GnRH disminuye la incidencia de menopausia precoz. Por ello sugieren emplear esta estrategia en las mujeres premenopáusicas con CM en estadios tempranos.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología