Demuestran la Eficacia y la Seguridad del Extracto Isopronanólico de Cimicífuga en el Control del Síndrome Climatérico

• AUTOR : Osmers R, Friede M, Henneicke-Von Zepelin M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Isopropanolic black Cohosh Extract for Climacteric Symptoms
• CITA : Obstetrics and Gynecology 106(5):1074-1083, May 2005
• MICRO : En concordancia con estudios previos, el extracto isopropanólico de cimicífuga resulta una opción eficaz y segura para el enfoque de los síntomas climatéricos. Estos beneficios parecen superiores en las primeras etapas de la menopausia.

Introducción

El uso medicinal de la cimicífuga (Actaea racemosa, antes Cimicifuga racemosa) se asocia con una larga tradición. Desde finales de la década de 1950, se dispone de numerosos ensayos clínicos acerca de la aplicación de estos derivados para la terapia de afecciones ginecológicas, con especial énfasis en los síntomas climatéricos. En la American Herbal Pharmacopoeia se reconoce la aplicación clínica de estos productos en formulaciones líquidas o en comprimidos. La mayoría de los estudios acerca de la indicación de los derivados de la cimicífuga corresponden a las décadas de 1980 y 1990, pero se advierte que los métodos de investigación se han modificado desde ese entonces. En el presente análisis, se propone la evaluación de la eficacia y la seguridad del extracto isopropanólico de cimicífuga (ICR) en su dosis recomendada de 40 mg diarios.

Pacientes y métodos

Se llevó a cabo un estudio aleatorizado y a doble ciego. Se incluyeron mujeres posmenopáusicas mayores de 45 años, con al menos 12 meses de amenorrea, o bien no menos de 6 meses de amenorrea en asociación con niveles elevados de hormona folículo-estimulante (FSH). Las pacientes debían presentar síntomas climatéricos equivalentes a un puntaje en la Menopause Rating Scale (MRS) > 0.4 unidades en al menos 3 dominios de esta escala. Se excluyeron a las mujeres con un índice de masa corporal > 28 kg/m2 y antecedentes de cáncer, adicción a drogas o enfermedades que pudieran alterar la evaluación de los síntomas climatéricos. No se permitió el uso de terapia hormonal de reemplazo, suplementos nutricionales u homeopáticos y productos psicoterapéuticos.

Las participantes se dividieron de modo aleatorio para recibir 2 dosis diarias de ICR o bien placebo durante 12 semanas. Se llevaron a cabo controles al comienzo del estudio y en lapsos predefinidos, que incluyeron la evaluación clínica y la intensidad de los síntomas climatéricos definida por la MRS. El criterio principal de valoración consistió en los cambios en el puntaje inicial de la MRS, en un modelo de regresión lineal en el cual se consideraron como cofactores la edad, el puntaje basal de la MRS, la concentración inicial de FSH, la interacción con los tratamientos con FSH y los centros participantes. En una variante avanzada de este modelo inicial de análisis, se evaluaron por separados los cambios en las 4 subescalas de la MRS: sofocos (dominios 1 y 3), aspectos psicológicos (dominios 4 [humor depresivo], 5 [irritabilidad] y 6 [menor memoria y rendimiento]), componentes somáticos (dominios 2 [trastornos cardíacos] y 10 [manifestaciones articulares y musculares]) y atrofia (dominios 7 [alteraciones de la función sexual], 8 [síntomas urinarios] y 9 [sequedad vaginal]).

La seguridad y tolerabilidad del ICR se evaluó por medio de los efectos adversos y los controles de laboratorio. El análisis principal de eficacia se completó en un modelo por intención de tratar.

Resultados

Las participantes de este estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo procedían de 24 centros de salud. Un total de 304 mujeres fueron divididas de modo aleatorio para integrar los 2 grupos. El 88% de estas pacientes (n = 268) completaron el estudio de forma regular. Las características demográficas de ambas cohortes fueron similares, con una mediana de 28 eventos de sofocos semanales.

Se llevaron a cabo análisis confirmatorios del puntaje de MRS hacia la finalización del tratamiento, con la incorporación de las covariables predefinidas en el modelo de regresión lineal. De acuerdo con los autores, se confirmó una diferencia significativa a favor de la terapia con ICR (p = 0.027), lo cual demostraría la eficacia de este fármaco. Asimismo, se reconoció un incremento estadísticamente significativo de estos efectos favorables en función de un menor valor inicial de FSH. Del mismo modo, la eliminación de los cofactores sin repercusión estadística en el modelo de regresión no modificó la diferencia significativa a favor de la eficacia del tratamiento con ICR (p = 0.026).

Igualmente, la incorporación de la totalidad de los factores de confusión al modelo estadístico permitió demostrar la persistencia de una diferencia estadísticamente significativa a favor de la eficacia del ICR (p < 0.001). En esta variante del análisis, se observó un descenso significativo de esta diferencia favorable en función del aumento de la FSH inicial y de la duración de los síntomas del climaterio.

Se reconoce que los puntajes de las subescalas de la MRS para los sofocos (p = 0.007), los síntomas por atrofia (p = 0.012) y las manifestaciones psicológicas (p = 0.019) se redujeron de forma significativa en el grupo de tratamiento en comparación con el grupo placebo. En términos de las unidades de la escala MRS, esta disminución se estimó en -0.127 ± 0.047, -0.053 ± 0.021 y -0.071 ± 0.030, en ese orden. La repercusión del descenso del valor basal de FSH fue menos acentuada que la descrita sobre el puntaje total de la MRS, mientras que no se identificaron efectos provocados por otras variables de confusión. Del mismo modo, el tratamiento con ICR no se asoció con efectos relevantes sobre la subescala de síntomas somáticos.

Además, las 304 participantes formaron parte del análisis de seguridad. El 32.7% de las pacientes estaban medicadas con ICR y el 31.1% de las mujeres que usaron placebo manifestaron efectos adversos (p = 0.771). Las reacciones cardiovasculares o menstruales fueron esporádicas, mientras que la distribución de efectos adversos digestivos resultó similar en las dos cohortes. No se describieron efectos adversos graves y no se demostraron alteraciones relevantes en las determinaciones bioquímicas en ninguno de los grupos.

Discusión

En el presente ensayo controlado y aleatorizado, se evaluó la eficacia y la seguridad del ICR en una cohorte de mujeres con una mediana de edad de 53 años. La eficacia clínica se cuantificó con el uso de la escala validada MRS en sus cuatro dominios. Asimismo, se determinó la incidencia de efectos adversos y se determinaron parámetros de laboratorio en un plazo no superior a los 3 meses. En coincidencia con ensayos previos, los autores afirman que el ICR constituye un fármaco no tóxico.

Se señala que las manifestaciones individuales del síndrome climatérico varían para cada paciente, por lo cual las evaluaciones estadísticas requieren la inclusión de todos los factores de confusión relevantes. En este estudio, se abordaron diferentes procedimientos de regresión, aunque se admite que la falta de un diseño de grupos cruzados podría estimar en forma excesiva el efecto placebo. Por lo tanto, la acción terapéutica real del ICR podría ser incluso superior a la descrita.

Las diferencias estadísticamente significativas en el criterio principal de valoración en los distintos modelos aplicados permitieron demostrar los beneficios del tratamiento. Se acota que la eficacia del ICR fue superior en los primeros años de la menopausia.

Las manifestaciones del climaterio son variables y la aparición de síntomas somáticos y psicológicos depende de la fase de la menopausia y de los niveles hormonales. El tratamiento de las manifestaciones neurovegetativas constituye la principal indicación del ICR. En este modelo, los efectos de la medicación sobre los sofocos resultaron 1.7 veces más elevados que los observados para el puntaje total de la MRS, con especial énfasis en la fase inicial del climaterio. La eficacia del ICR se ha relacionado con una modificación de la hiperactividad de la generación de pulsos de la hormona liberadora de gonadotropinas que se verifica durante el climaterio. Se postula otro efecto del ICR sobre el sistema nervioso central a nivel de la transmisión dopaminérgica en el tronco cerebral, con alivio de los sofocos. En el presente estudio, los autores aseguran que se confirmó la eficacia de estos productos en la reducción de estos síntomas neurovegetativos.

En relación con las manifestaciones psicológicas, se observó una diferencia significativa a favor de los ICR durante la primera etapa del climaterio, mientras que estos beneficios no se describieron en las mujeres con síntomas de más de 3 años de evolución. Para aquellas pacientes con manifestaciones más acentuadas, algunos autores han propuesto el tratamiento adyuvante con hipéricos.

También, el alivio de los síntomas por atrofia permite confirmar las observaciones de ensayos previos. En modelos farmacológicos, no se han descrito efectos estrogénicos del ICR, mientras que los datos preclínicos sugieren un mecanismo de modulación selectiva de los receptores para estrógenos. Dado que los síntomas atróficos incluyen la sequedad vaginal, la disfunción sexual y las manifestaciones urinarias, se presume la participación de mecanismos neuronales.

Conclusiones

Se reconoce que los efectos adversos asociados con la terapia con ICR fueron leves y transitorios, en coincidencia con lo expresado en otros estudios. Asimismo, en este análisis no se advirtieron signos de hepatotoxicidad en comparación con el placebo, ya que las tasas de cambios en los niveles de las enzimas hepáticas fueron similares en ambas cohortes.

De esta forma, los autores concluyen que los resultados obtenidos permiten confirmar los datos de estudios previos, al reconocer la eficacia clínica del ICR en el tratamiento de los síntomas climatéricos. Estos beneficios parecen superiores en las primeras etapas de la menopausia.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología