La Combinación de Piperacilina y Tazobactam en Infusión Continua es tan Eficaz como la Infusión Intermitente para las Infecciones Intraabdominales Complicadas

• AUTOR : Li C, Kuti JL, Nicolau DP y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Population Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Piperacillin/Tazobactam in Patients with Complicated Intra-Abdominal Infection
• CITA : Journal of Antimicrobial Chemotherapy 56(2):388-395, Ago 2005
• MICRO : La combinación de piperacilina y tazobactam es útil en el tratamiento de los patógenos que comúnmente se hallan en la infección intraabdominal complicada; tanto la infusión intermitente como la continua brindan exposición suficiente a las drogas para tratar este tipo de infecciones.

Introducción

La combinación de piperacilina y tazobactam ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de las infecciones intraabdominales, de piel y de tejidos blandos, así como para la terapéutica de la neumonía adquirida en la comunidad moderadamente grave y la bacteriemia en pacientes neutropénicos.

La farmacocinética de piperacilina y tazobactam ha sido extensamente estudiada en seres humanos. La mayoría de estas investigaciones se ha limitado a un número pequeño de pacientes o voluntarios sanos y ninguno de ellos intentó establecer una relación entre la exposición a la droga y la respuesta clínica o microbiológica.

Al igual que otros betalactámicos, la piperacilina/tazobactam tiene una farmacodinamia que es independiente de la concentración, de manera que el tiempo en que ésta permanece por encima de la concentración inhibitoria mínima (CIM) se correlaciona con su actividad bactericida. El porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas es del 20% a 30% para la piperacilina y del 20% a 23% para el tazobactam. Para lograr un efecto bactericida, se requiere una concentración de droga libre por encima de la CIM durante al menos el 50% del intervalo entre dosis. Sin embargo, la administración de este antibiótico en infusión continua de 24 horas permite alcanzar el 100% del tiempo por encima de la CIM, lo cual resultaría en una ventaja, tanto farmacocinética como farmacodinámica, en comparación con la infusión intermitente.

Sobre la base de esta información, se propuso llevar a cabo un estudio clínico, aleatorizado, multicéntrico, amplio, en pacientes hospitalizados con infecciones intraabdominales complicadas a fin de determinar si la infusión continua da como resultado una respuesta clínica y microbiológica equivalente a la de la infusión intermitente.

El objetivo principal del estudio consistió en explorar la farmacocinética poblacional de piperacilina y tazobactam en este tipo de pacientes, evaluar su variabilidad interindividual e intraindividual y determinar la influencia de las características del paciente sobre los parámetros farmacocinéticos. Como objetivo secundario se consideró el uso de modelos elaborados para predecir las concentraciones libres de piperacilina/tazobactam en el estado de equilibrio en pacientes que reciben un régimen de infusión continua. Por último, se intentó determinar la relación existente entre el perfil farmacocinético del antibiótico y la respuesta clínica y microbiológica.

Materiales y métodos

La información farmacocinética fue recogida como parte de un ensayo clínico en fase IV, abierto, aleatorizado, prospectivo y multicéntrico, que incluyó pacientes mayores de 18 años con infecciones intraabdominales complicadas de menos de una semana de evolución. Todos debían haber sido sometidos a una exploración abdominal por laparotomía o laparoscopia, indicada por la presencia o sospecha de infección intraabdominal en el día previo o luego de la primera dosis de piperacilina/tazobactam. Como criterios clínicos se requirió la presencia de leucocitosis o fiebre, sumada a alguno de los siguientes signos: tensión localizada o difusa de la pared abdominal, dolor abdominal, náuseas, vómitos, íleo o signos imagenológicos que sugirieran una víscera perforada, un absceso intraabdominal o cualquier otro foco de infección en dicha localización.

Se excluyó todo paciente en hemodiálisis, diálisis peritoneal, con catéter peritoneal permanente, en plasmaféresis, hemoperfusión, con insuficiencia grave de algún órgano o hipersensibilidad conocida o presunta a la penicilina o a los inhibidores de la betalactamasa.

Los participantes seleccionados fueron designados de manera aleatoria para recibir piperacilina/tazobactam en infusión continua o en infusión intermitente por un mínimo de 4 días y un máximo de 14. Se tomaron muestras de sangre para la evaluación farmacocinética una vez que los pacientes alcanzaron el estado de equilibrio en ambos regímenes de tratamiento. Para aquellos que recibieron infusión continua, se estableció que el estado de equilibrio sería alcanzado a las 24 horas. En este caso, se tomaron 3 muestras de sangre separadas por un mínimo de 2 horas en las siguientes 24 horas. Para los sujetos que recibieron la infusión intermitente, las muestras de sangre se recolectaron en la cuarta, quinta y sexta dosis en los siguientes tiempos de cada dosis: 0, 0.5, 2, 4 y 6 horas.

La eficacia terapéutica fue definida por la mejoría en todos los signos y síntomas causados por la infección sin requerir tratamiento antibiótico adicional. El fracaso terapéutico se estableció ante la persistencia o el empeoramiento de cualquiera de los síntomas, la aparición de nuevos signos o síntomas de infección o el requerimiento de otra terapia antibiótica sistémica. Los resultados microbiológicos fueron clasificados en las siguientes categorías: erradicación, erradicación presunta, persistencia y persistencia presunta.

Resultados

La población en estudio incluyó 262 pacientes: 130 recibieron un régimen de infusión continua y 132 el de infusión intermitente. De éstos, sólo 56 contaban con las muestras de sangre necesarias para el análisis farmacocinético (26 en régimen de infusión continua y 30 en infusión intermitente). Algunas muestras fueron excluidas del análisis debido a inconvenientes en su procesamiento, por lo que la información farmacocinética final provino de 184 concentraciones de piperacilina provenientes de 52 pacientes (24 en régimen continuo y 28 en intermitente) y de 143 concentraciones de tazobactam provenientes de 47 pacientes (23 en régimen continuo y 24 en intermitente).

Se utilizó un modelo unicompartimental para el análisis de los datos. La depuración de creatinina y el peso corporal resultaron ser las variantes más significativas para explicar la variabilidad en el coeficiente de depuración y en el volumen de distribución de la piperacilina y el tazobactam. El método de infusión no tuvo influencia sobre los parámetros farmacocinéticos. Para los pacientes que recibieron la infusión intermitente, la concentración máxima media y la vida media fueron de 122.22 mg/l y 1.17 hora para la piperacilina, respectivamente, y de 15.74 mg/l y 1.81 hora para el tazobactam. En el caso de los pacientes del grupo de infusión continua, la concentración media en el estado de equilibrio fue de 35.31 ± 12.15 mg/l para la piperacilina y de 7.29 ± 3.28 mg/l para el tazobactam.

Discusión y conclusión

Según los resultados del presente estudio, el coeficiente de depuración de piperacilina/tazobactam fue similar para los pacientes que recibieron infusión continua e infusión intermitente, lo cual sugiere que el método de infusión no tuvo influencia en la farmacocinética del antibiótico.

En los pacientes que recibieron infusión intermitente, el volumen medio de distribución fue de 22.43 l para la piperacilina y de 23.19 l para el tazobactam, y el coeficiente de depuración medio, de 13.72 l/hora y de 11.04 l/hora, respectivamente. Estos resultados concuerdan con los de un estudio previo de características similares.

Por su parte, la concentración media en el estado de equilibrio de la piperacilina en infusión continua fue de 35.31 mg/l. Este resultado fue similar al hallado en un estudio previo en voluntarios sanos, pero fue inferior al de otro ensayo de pacientes con distintos tipos de infección, aunque la comparación con este último sea dificultosa por el modelo de análisis utilizado.

Se ha discutido si la piperacilina tiene una farmacocinética lineal o no lineal. En el presente estudio, el tamaño de la muestra fue insuficiente para caracterizar un modelo bicompartimental, por lo que las muestras de sangre sólo fueron recolectadas en el estado de equilibrio del régimen de infusión continua. En este caso, el modelo unicompartimental describe mejor la farmacocinética del antibiótico.

Asimismo, como antibiótico de amplio espectro, la combinación de piperacilina y tazobactam ha demostrado ser eficaz contra la mayoría de los microorganismos involucrados en una infección intraabdominal y es muy utilizada para esta indicación. La piperacilina posee una actividad farmacodinámica independiente de la concentración, por lo cual mantener concentraciones por encima de la CIM durante el intervalo entre dosis se correlaciona mejor con su actividad bactericida. En comparación con la infusión intermitente, la infusión continua podría ser más eficaz, ya que permitiría maximizar el tiempo durante el cual el antibiótico se encuentra por encima de la CIM. Por lo tanto, la infusión continua parece brindar exposición suficiente a la droga como para asegurar la eficacia terapéutica.

Por último, en el presente estudio no pudo establecerse una asociación entre el resultado clínico o microbiológico y la exposición a la droga. Esto podría deberse a la baja tasa de fracasos terapéuticos (menor del 11%) observada en el ensayo y a las bajas CIM para los microorganismos patógenos, por lo que se requieren más estudios para evaluar la relación entre la concentración y el efecto en la práctica clínica.

En resumen, en el presente estudio se elaboraron modelos farmacocinéticos poblacionales para piperacilina y tazobactam administrados en infusión continua y en infusión intermitente en pacientes hospitalizados con una infección intraabdominal complicada. La depuración de creatinina y el peso corporal se identificaron como las covariantes que influyeron de manera significativa en la farmacocinética del antibiótico, pero el tipo de infusión no produjo modificaciones farmacocinéticas. Se ha comprobado que la infusión continua brinda exposición suficiente a la droga para tratar los patógenos involucrados habitualmente en las infecciones intraabdominales.

Finalmente, los autores concluyen que tanto la infusión continua de piperacilina y tazobactam como la administración en forma intermitente brindan exposición suficiente a estas drogas para tratar una infección intraabdominal complicada.

Especialidad: Bibliografía - Infectología