Estudian los Factores Pronósticos en Pacientes VIH Positivos y Disociación Virológica e Inmunológica de la Respuesta Terapéutica

• AUTOR : Jevtović D, Salemović D, Djurković-Djaković O y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Prognosis of Patients with Dissociated Virological and Immunological Responses to HAART
• CITA : Biomedicine & Pharmacotherapy 64(10):692-696, Dic 2010
• MICRO : En un porcentaje de pacientes infectados por el VIH se logra reducir la carga viral a niveles indetectables pero no se alcanza la recomposición en los recuentos celulares de linfocitos T CD4+ con la terapia antirretroviral.

Introducción

El uso de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha dado como resultado un máximo control de la replicación viral y la reconstitución de las funciones del sistema inmunitario en un gran número de casos. Esto permite reducir las complicaciones de la etapa terminal de la infección por VIH, entre las que se incluyen las infecciones oportunistas, las neoplasias y la muerte. Sin embargo, cierta proporción de pacientes no alcanza un incremento significativo en el número de células T CD4+, aun cuando sus niveles plasmáticos de carga viral se vuelven indetectables.

Varios ensayos clínicos han estudiado este fenómeno y demostraron que este tipo de disociación entre las respuestas virológica e inmunológica está presente en un 7% a un 39% de los pacientes. Las razones que dan origen a esta variabilidad en la respuesta de las células T no han sido suficientemente estudiadas, por lo que aún no existe una estrategia establecida para tratar estos pacientes con inmunodeficiencia subclínica.

Los autores del presente estudio llevaron a cabo un ensayo previo en el que demostraron que en una cohorte de 446 pacientes infectados por el VIH y en tratamiento con TARGA, la prevalencia de dicha respuesta disociada fue del 39%. Estos pacientes y otros que se han unido a esta cohorte (formada en total por 652 participantes) y que también han experimentado este tipo de respuesta disociada a la TARGA fueron incluidos en el presente estudio.

De esta manera, se llevó a cabo un estudio transversal a fin de determinar los factores que influyen en el pronóstico de los pacientes infectados por VIH que reciben terapia antirretroviral y que experimentan una disociación en las respuestas virológica e inmunológica a la TARGA.

Pacientes y métodos

El estudio consistió en el análisis retrospectivo de un subgrupo de pacientes que inició la TARGA entre 1998 y 2008. Se trató de casos en los que no se alcanzó un recuento adecuado de células T CD4+ a pesar de haber logrado un nivel indetectable de viremia. Se consideraron los siguientes criterios de inclusión: infección por VIH, comienzo de la TARGA durante el período en estudio y realización de controles clínicos y de laboratorio hasta la finalización del ensayo. En total, 232 pacientes reunieron estos criterios.

Las respuestas inmunológica y virológica a la TARGA fueron evaluadas cada 4 a 6 meses mediante la determinación de la carga viral y del recuento de células T CD4+. La respuesta fue considerada favorable al alcanzar una disminución sostenida de la carga viral a niveles indetectables, junto con un incremento del recuento celular por encima de 400 células/µl. Por el contrario, el fracaso del tratamiento fue definido por una carga viral por encima de las 2.6 log10 copias de ARN viral/ml en plasma al final del período de seguimiento, independientemente de la mejoría a nivel inmunitario. Por su parte, la disociación entre las respuestas inmunológica y virológica a la TARGA fue definida por el logro de una viremia indetectable pero en ausencia de aumento en el recuento celular por encima de 400 células/µl.

Los pacientes fueron evaluados en dos períodos: desde el inicio de la TARGA hasta el hallazgo de la disociación en la respuesta (período I, con una media de 3.1 años) y un segundo período hasta la finalización del seguimiento (período II, con una media de 3.6 años). El tiempo de seguimiento total fue de 6.7 ± 2.7 años.

Resultados

Más de la mitad de los pacientes presentaba sida al comienzo del estudio. Antes del inicio de la TARGA, el 35.3% de los participantes había sido tratado con antirretrovirales en monoterapia o en terapia dual.

Los recuentos celulares iniciales por encima y por debajo de 100 células/µl afectaron de manera significativa el nivel de recuperación del sistema inmunitario luego del primer período de tratamiento, pero no lo afectaron al finalizar el período de seguimiento.

Luego de una duración media de tratamiento de 6.7 años, el 35.3% de los pacientes presentó elevaciones en los recuentos celulares por encima de 400 células/µl, mientras que un 64.2% mantuvo una disociación en la respuesta. El tratamiento previo con monoterapia o terapia dual antirretroviral no influyó sobre esta respuesta, tampoco lo hizo la coinfección por los virus de las hepatitis B y C. Los pacientes que presentaban sida clínicamente manifiesto al comienzo del estudio tuvieron mayor probabilidad de no alcanzar la recomposición del sistema inmunitario luego del segundo período de tratamiento. El cambio en los regímenes de tratamiento no modificó la respuesta a la TARGA. Sin embargo, el uso de inhibidores de la proteasa durante ambos períodos se asoció con mayor probabilidad de reconstitución del sistema inmunitario al final del período de seguimiento. De manera similar, el uso de regímenes compuestos por las tres clases de drogas (inhibidores de la proteasa, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa) también fue asociado con mejor respuesta inmunológica.

Por otra parte, el análisis de los datos demostró que alcanzar un recuento celular por encima de las 200 células/µl luego de una media de 3.1 años de tratamiento resultó ser un predictor independiente para la reconstitución del sistema inmunitario, por lo que ésta dependería significativamente de los recuentos celulares intermedios. Según si los recuentos intermedios estaban por encima o por debajo de 200 células/µl, se alcanzaron recuentos significativamente diferentes al final del seguimiento. La proporción estimada de pacientes que alcanzó la recuperación inmunológica luego de 10 años de tratamiento fue del 57% en el caso de los que tenían recuentos intermedios por encima de esa cifra y del 26% en los que los tenían por debajo.

Once participantes murieron durante el tratamiento, de los cuales 10 mantuvieron una respuesta disociada constante a la TARGA (el tratamiento fracasó en el paciente restante por falta de cumplimiento). La supervivencia general fue estimada en 13 años, con una diferencia cercana a lo significativo en relación con el tipo de respuesta inmunológica alcanzada al final del seguimiento.

Discusión y conclusión

En esta serie de 232 pacientes con infección por VIH y disociación en las respuestas inmunológica y virológica, aproximadamente un tercio alcanzó la reconstitución del sistema inmunitario luego de una media de 6.7 años de tratamiento con TARGA.

Algunos estudios de publicación reciente hallaron una prevalencia de entre el 7% y el 29% de mala respuesta a la TARGA a pesar del buen control virológico, resultado que se halló más frecuentemente en pacientes que iniciaron la terapia con recuentos celulares inferiores a 350 células/µl. En este sentido, el presente estudio obtuvo una prevalencia mayor (39%), que puede atribuirse a la alta proporción de pacientes con inmunodeficiencia muy avanzada al comenzar la TARGA. Sin embargo, los recuentos celulares muy bajos observados al comienzo no afectaron el resultado sobre la recuperación inmunológica luego de una media de 6.7 años de tratamiento.

Además del bajo recuento celular al inicio de la terapia, otros factores asociados con mala respuesta a la TARGA en estudios previos incluían una carga viral inicial alta, edad mayor de 40 años, coinfección por el virus de la hepatitis C y tratamiento previo con regímenes de monoterapia o de terapia dual.

Los resultados del presente estudio no mostraron asociación entre la edad y la mala respuesta inmunológica. Según los resultados del estudio previo llevado a cabo por los mismos autores, el uso de inhibidores de la proteasa, así como el uso simultáneo de las tres clases de drogas, resultó tener un efecto positivo sobre la respuesta inmunológica. En el presente trabajo, si bien la mayoría de los pacientes no cambió el régimen de tratamiento luego de obtener una respuesta disociada a la TARGA, un cierto número de participantes cambió a un régimen que incluía un inhibidor de la proteasa o a la combinación de los tres tipos de fármacos, lo cual obtuvo un efecto beneficioso para la recuperación del sistema inmunitario. Al respecto, los autores destacan que los inhibidores de la proteasa son capaces de inhibir la apoptosis de los linfocitos de manera independiente de su efecto antiviral, lo cual favorecería la respuesta positiva.

Por otra parte, aunque se ha postulado que la coinfección por el virus de la hepatitis C podría alterar la eficacia del tratamiento, este estudio y otros no hallaron asociación entre dicha coinfección y la respuesta a la TARGA.

En cuanto a los efectos de la TARGA en pacientes con enfermedad avanzada, los resultados del ensayo sugieren que es posible que éstos alcancen una respuesta virológica aceptable. Sin embargo, con frecuencia, esta respuesta no se ve asociada con aumento similar en el recuento de células T CD4, lo cual contrasta con la respuesta inmunológica hallada en pacientes con una reserva celular por encima de las 100 células/µl al inicio de la TARGA. De todos modos, esto podría ser una cuestión de tiempo, ya que se ha observado que a estos pacientes les lleva un tiempo considerablemente más prolongado alcanzar una mejoría a nivel inmunitario. Por lo tanto, si se les da un tiempo de respuesta suficiente y si se utilizan regímenes que incluyan inhibidores de la proteasa o que combinen los tres tipos de drogas, los pacientes con inmunodeficiencia avanzada aún tendrían posibilidades de alcanzar una respuesta favorable.

Por último, los autores destacan que la supervivencia a largo plazo no se vio afectada por el tipo de respuesta a la TARGA. La probabilidad general de supervivencia a 14 años en aquellos pacientes que alcanzaron un nivel de viremia indetectable, aun cuando se fracasó en recomponer los recuentos celulares, fue superior al 80%. Alcanzar un nivel de viremia indetectable sumado a un recuento celular superior a 200 células/µl parece prolongar la supervivencia, mientras que lograr un recuento celular superior a 500 células/µl no brindaría un beneficio mayor.

Como conclusión, los investigadores señalan que si los pacientes con inmunodeficiencia avanzada en tratamiento con TARGA alcanzan un recuento celular por encima de las 200 células/µl a los 3 años, es posible que logren la recuperación del sistema inmunitario luego de 6 años de tratamiento, sobre todo si el régimen farmacológico incluye inhibidores de la proteasa o combina los tres tipos de drogas.

Especialidad: Bibliografía - Infectología