Actualización sobre el Papel de Bazedoxifeno en la Osteoporosis Posmenopáusica

• AUTOR : Duggan S, McKeage K
• TITULO ORIGINAL : Bazedoxifene. A review of its Use in the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis
• CITA : Drugs 71(16):2193-2212, 2011
• MICRO : El bazedoxifeno es un modulador selectivo de los receptores de estrógenos de tercera generación que ejerce efectos favorables sobre el hueso y carecería de efectos deletéreos sobre el endometrio y la mama.

Introducción

La osteoporosis es una enfermedad que se caracteriza por una densidad mineral ósea (DMO) disminuida y una alteración en la arquitectura del hueso; todo esto resulta en una pérdida de la resistencia y un aumento del riesgo de fracturas. Las fracturas vertebrales sintomáticas y las de cadera se asocian con altas tasas de morbilidad y mortalidad y representan una importante carga económica para los sistemas de salud.

Según la Organización Mundial de la Salud, la osteoporosis se define a partir de una DMO de 2.5 desviaciones estándar o más por debajo del promedio correspondiente a mujeres jóvenes (puntaje T < -2.5). La frecuencia de la osteoporosis es tres veces mayor en las mujeres que en los hombres; esto puede deberse a diferencias en el pico de masa ósea alcanzado y al déficit de estrógenos en la menopausia, que se asocia con una pérdida acelerada de hueso y disminución de la DMO.

La prevalencia de fracturas aumenta con la edad, y el riesgo se duplica cada 7 u 8 años después de los 50. Otros factores de riesgo comprenden un índice de masa corporal (IMC) reducido, una DMO baja, y antecedentes familiares de osteoporosis y personales de fracturas previas.

Los objetivos principales del tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica son disminuir el riesgo de fracturas o detener la pérdida de hueso, mediante el incremento de la masa ósea, la mejora de la calidad y la arquitectura del hueso, la conservación de la resistencia ósea y la reducción del riesgo de caídas. La principal opción terapéutica son los agentes antirresortivos, como los bisfosfonatos (p. ej.: alendronato, ibandronato y risedronato) y los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM, por sus siglas en inglés; p. ej.: raloxifeno).

Los SERM son agentes que interactúan con los receptores de estrógenos promoviendo efectos agonistas o antagonistas según el tejido. El raloxifeno, un SERM de segunda generación, reduce el riesgo de fracturas vertebrales, pero no el de las no vertebrales; también tiene un efecto levemente estimulante a nivel endometrial. Recientemente se investigaron nuevos SERM que disminuyan el riesgo de fracturas tanto vertebrales como no vertebrales, sin afectar el tejido endometrial o mamario.

El bazedoxifeno es un SERM de tercera generación, aprobado en los Estados Unidos y Japón para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica.

Propiedades farmacodinámicas

Un SERM ideal sería aquel que ejerza efectos agonistas sobre el hueso, así como sobre los sistemas cardiovascular y nervioso central, y efectos neutros o antagonistas sobre el endometrio y la mama. Los SERM interactúan con los receptores estrogénicos (RE) alfa y beta. La diferencia en los efectos ejercidos dependería de variaciones en la expresión y conformación de los RE, así como de proteínas correguladoras.

El bazedoxifeno se une a los receptores estrogénicos alfa y beta, con una afinidad cuatro veces superior a los primeros que a los segundos; su afinidad por los RE-alfa es prácticamente diez veces menor que la de raloxifeno.

Estudios preclínicos en modelos con animales asociaron el bazedoxifeno con efectos favorables sobre la DMO y la calidad y resistencia a la compresión de los huesos, con escasos efectos sobre el endometrio, durante hasta 12 meses.

En estudios clínicos de fase II y III con mujeres con osteoporosis posmenopáusica o en riesgo de padecerla, el bazedoxifeno en dosis de 10 a 40 mg/d fue más efectivo que el placebo e igualmente efectivo que el raloxifeno para disminuir los niveles de marcadores séricos y urinarios de remodelación ósea (osteocalcina, telopéptidos C y N). Biopsias tomadas en un estudio de fase III no mostraron signos de osteomalacia, fibrosis medular o peritrabecular, toxicidad celular o hueso tramado (woven bone); en todos los casos se observó una formación normal de hueso lamelar.

Los estudios indicaron que después de 6 meses a 5 años de tratamiento con 20 mg/d de bazedoxifeno, los efectos sobre el endometrio y la mama fueron prácticamente neutros; < 1% de la población analizada presentó hiperplasia endometrial, carcinoma de endometrio o quistes ováricos, y la incidencia de pólipos endometriales fue menor que con el raloxifeno, al igual que la de enfermedad fibroquística de la mama. Si bien se observaron efectos favorables sobre los lípidos, la relevancia clínica de estos no está establecida. Propiedades farmacocinéticas La dosis de 20 mg de bazedoxifeno es rápidamente absorbida por mujeres posmenopáusicas sanas; el tiempo que demora en alcanzar sus concentraciones plasmáticas máximas (tmáx) es de alrededor de 2 horas (entre 1 y 4 horas) y su biodisponibilidad oral absoluta es de 6%. Luego de la administración de varias dosis, la concentración plasmática máxima media (Cmáx) es de 6.2 ng/ml y el área bajo la curva (ABC) de 82 ng·h/ml. Las concentraciones aumentan en forma lineal. El estado estacionario se alcanza hacia la segunda semana. La absorción de bazedoxifeno está influida por la comida, aunque esto no parece ser clínicamente relevante. El volumen de distribución promedio fue de alrededor de 15 l/kg después de la administración intravenosa de 3 mg, y la unión a proteínas es > 95%.

El bazedoxifeno se metaboliza principalmente por glucuronidación, y prácticamente no depende del sistema del citocromo P450 (CYP). La principal vía de eliminación es la fecal (aproximadamente 85%) y sólo el 1% se elimina por la orina.

La depuración plasmática después de la administración intravenosa es de 0.4 l/h/kg. Aparentemente la depuración oral de una dosis de 20 mg es de 6.2 l/h/kg y, en estado estacionario, de 5.2 l/h/kg. La vida media de eliminación plasmática promedio (t1/2-beta) es de alrededor de 30 horas.

La farmacocinética del bazedoxifeno no se altera en la insuficiencia renal leve a moderada (depuración de creatinina < 50 ml/min), por lo que no se requieren ajustes posológicos en estos casos. En el caso de la insuficiencia renal grave hay pocos datos, por lo que se recomienda precaución en esa población. En presencia de insuficiencia hepática, se observa un aumento del ABC, por lo que se desaconseja el uso de bazedoxifeno en esta población. El ABC del bazedoxifeno también se incrementa con la edad, aunque no se indican ajustes posológicos en este sentido. No hay datos sobre la farmacocinética en niños. Aparentemente, la raza o el peso no influirían sobre la exposición al bazedoxifeno. No se detectaron interacciones farmacológicas clínicamente significativas entre bazedoxifeno e ibuprofeno, azitromicina, atorvastatina, estrógenos conjugados o antiácidos con aluminio y magnesio, ni con warfarina, diazepam o digoxina. Eficacia terapéutica Los datos provenientes de estudios de fase III que compararon bazedoxifeno con placebo y raloxifeno indican que el primero es más efectivo que el placebo, pero no que el raloxifeno, en la reducción del riesgo de nuevas fracturas vertebrales en mujeres con osteoporosis posmenopáusica. Esto no se modificó por la presencia de fracturas prevalentes. La eficacia terapéutica del bazedoxifeno se mantuvo luego de 5 años. No se vieron beneficios significativos en términos de fracturas no vertebrales en comparación con placebo, salvo en mujeres con osteoporosis de alto riesgo (definida como un puntaje T de -3 o menos a nivel de cuello femoral, al menos una fractura vertebral moderada o grave o fracturas leves múltiples), en quienes la incidencia fue menor que con placebo y que con raloxifeno. Un subanálisis del estudio principal, efectuado con el uso del Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) confirmó, ante riesgos iniciales equivalentes, que el bazedoxifeno disminuye el riesgo de fracturas vertebrales en mayor medida que el del total de fracturas clínicas, con un descenso de 39% (p = 0.05 frente al placebo) en las fracturas vertebrales morfométricas y de 26% (p no significativo frente a placebo) en todas las fracturas clínicas (columna, cadera, antebrazo y húmero). El uso de bazedoxifeno demostró ser efectivo en la prevención de la pérdida de hueso en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis o en riesgo de padecerla. Se observaron mejoras significativas en la DMO de columna lumbar y cadera total con bazedoxifeno en comparación con placebo ya desde los 6 meses de tratamiento (1.5% frente 0.5% en columna y 0.8% frente a 0.3% en cadera); aunque estas mejoras fueron menos notables que con el raloxifeno. A los 24 meses las diferencias con el raloxifeno perdieron significación estadística. Los resultados en estudios con poblaciones asiáticas y japonesa fueron similares. Tolerabilidad La tolerabilidad de 20 mg/d de bazedoxifeno fue en general buena, con un perfil similar al del raloxifeno. Las incidencias informadas de cualquier evento adverso (EA) en análisis integrados de dos estudios de fase III en relación con bazedoxifeno, raloxifeno y placebo a 3 años de tratamiento fueron de 95%, 94% y 94%, respectivamente, y la de interrupción de tratamiento por EA, de 15%, 15% y 14%. Los EA más frecuentes (incidencia > 10%) incluyeron fenómenos de vasodilatación (sofocos, sudoración nocturna) y calambres; todos fueron leves a moderados y no provocaron la suspensión del tratamiento.

Los EA graves más frecuentes (informados por > 10 pacientes tratados con bazedoxifeno, raloxifeno o placebo) incluyeron lesiones accidentales, angina de pecho, artralgias, artrosis, carcinoma de mama, accidente cerebrovascular (ACV), dolor torácico, colecistitis, enfermedad coronaria, trombosis venosa profunda (TVP), carcinoma gastrointestinal, hipertensión, sobredosis, neumonía y carcinoma de piel. La frecuencia a los 3 años de tratamiento fue de 20% con bazedoxifeno y 19% con raloxifeno o placebo.

Las tasas de cualquier evento de tromboembolismo venoso (TEV) fueron bajas; el más usual fue la TVP, de frecuencia significativamente mayor con bazedoxifeno que con raloxifeno y placebo. Las de ACV también fueron bajas y sin diferencias significativas entre los distintos agentes. No se observaron diferencias en términos de alteraciones de las pruebas de laboratorio (hematológicas, hepáticas o marcadores de remodelación ósea). Los efectos del bazedoxifeno sobre los tejidos endometrial y mamario fueron neutros. Estos resultados fueron similares en las poblaciones asiática y japonesa.

Consideraciones farmacoeconómicas

En diversos países de la Unión Europea se efectuó un análisis de costo-efectividad; en mujeres con osteoporosis posmeopáusica el tratamiento con bazedoxifeno sería rentable en relación con la falta de tratamiento y con el aumento de los índices de costo-efectividad (aumento del costo en función de los años de vida ajustados por calidad de vida [AVAC] ganados). Cabe destacar que los resultados de este tipo de análisis basados en estudios clínicos pueden diferir de lo observado en la práctica habitual.

Posología

La dosis aprobada para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica en Japón y la Unión Europea es de 20 mg/d, que puede administrarse en cualquier momento del día. Debe contemplarse la necesidad de agregar suplementos de calcio y vitamina D.

Su uso está contraindicado en presencia de TEV o antecedentes de TEV y en mujeres en edad reproductiva; en Japón las contraindicaciones también incluyen el síndrome antifosfolipídico.

El bazedoxifeno debe interrumpirse ante inmovilizaciones prolongadas. Debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de hipertrigliceridemia significativa, ya que puede elevar dichos niveles. No se efectuaron estudios en mujeres con niveles > 300 mg/dl. Su uso se desaconseja en presencia de insuficiencia hepática.

El papel de bazedoxifeno en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica

Las fracturas por osteoporosis se asocian con aumentos en la morbilidad y mortalidad, y con un deterioro en la calidad de vida. Las fracturas vertebrales y de cadera son las que generan más dolor agudo y pérdida de funcionalidad.

El objetivo principal del tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica es reducir el riesgo de fracturas. Las recomendaciones generales incluyen mantener una ingesta adecuada de calcio y vitamina D, actividad física regular con cargas, prevenir caídas, evitar el tabaquismo y el consumo excesivo de alcohol, y mantener un peso corporal adecuado. Los tratamientos farmacológicos incluyen los que inhiben la remodelación ósea (bisfosfonatos, SERM, denosumab, calcitonina y terapia de reemplazo hormonal), los que favorecen la formación ósea (teriparatida) y los que combinan ambos mecanismos (ranelato de estroncio). Los bisfosfonatos producen mayores incrementos de la DMO que los SERM, pero sus desventajas comprenden trastornos gastrointestinales, una administración compleja, y se han informado casos de osteonecrosis de mandíbula y fracturas femorales atípicas, relacionadas con una supresión excesiva del remodelado. El denosumab es una opción promisoria, de administración subcutánea bianual, pero que se asociaría con las complicaciones mencionadas en el largo plazo. El ranelato de estroncio se administra diariamente por vía oral, dos horas después de la comida, y se asocia con síntomas de hipersensibilidad y TEV. La teriparatida, de administración subcutánea diaria, suele reservarse para los casos de osteoporosis grave.

Si bien los SERM son opciones atractivas, en especial en mujeres posmenopáusicas que no pueden recibir bisfosfonatos, el uso de raloxifeno se ve limitado por sus EA (episodios de TEV, sofocos, calambres y estimulación endometrial).

El bazedoxifeno puede administrarse en una dosis diaria por vía oral y no presenta interacciones farmacológicas relevantes. Su uso durante 3 años demostró reducir la incidencia de nuevas fracturas vertebrales en mujeres con osteoporosis posmenopáusica, sin efectos desfavorables sobre el endometrio o la mama. Los beneficios se mantienen a los 5 años, y no difieren de los informados con raloxifeno.

A diferencia de raloxifeno, bazedoxifeno mostró efectos positivos también en el riesgo de fracturas no vertebrales en aquellas mujeres con osteoporosis de alto riesgo.

El bazedoxifeno también disminuiría la pérdida de masa ósea, especialmente en columna lumbar, aunque menos que los BF y el denosumab, lo que indica que deben intervenir otros factores en la reducción del riesgo de fractura.

El perfil de tolerabilidad es similar al del raloxifeno, y se asocia con una baja incidencia de TEV (< 1%), y está contraindicado en quienes presenten antecedentes. También se asocia con fenómenos vasomotores, en general leves a moderados. La tolerabilidad de bazedoxifeno fue similar en las poblaciones asiáticas, aunque en estas la frecuencia de sofocos y calambres fue menor.

A nivel endometrial se detectaron menos casos de pólipos y de engrosamiento que con raloxifeno. También se señalaron efectos favorables sobre el perfil lipídico, aunque aún no está clara la relevancia clínica de este hallazgo.

Cabe señalar que los estudios sobre el bazedoxifeno, en comparación con los previos referidos a raloxifeno o risedronato, muestran algunas diferencias: la proporción de participantes con fracturas vertebrales nuevas en el grupo de tratamiento con placebo fue inferior, las pacientes recibieron dosis más altas de calcio que las habituales; las poblaciones asiáticas analizadas fueron menores.

En conclusión, el bazedoxifeno es una opción válida para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, especialmente en aquellas pacientes de alto riesgo, aunque se requieren más estudios para confirmar su papel en este escenario.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología