Cáncer Endometrial: Tipos y Tratamiento

• AUTOR : Ulrich LS
• TITULO ORIGINAL : Endometrial Cancer, Types, Prognosis, Female Hormones and Antihormones
• CITA : Climacteric 14(4):418-425, Ago 2011
• MICRO : El cáncer endometrial incluye un grupo heterogéneo de tumores; sin embargo, en los países occidentales, el más común es el adenocarcinoma endometroide, dependiente de los estrógenos y, en general, asociado con buen pronóstico, en comparación con los adenocarcinomas serosos papilares y los carcinomas de células claras.

Incidencia, tipos y pronóstico

Existen diferencias considerables en la incidencia del cáncer de endometrio (CE) de una región a otra; por ejemplo, desde menos de 2 por 100 000 mujeres en Africa a más de 16 por 100 000 mujeres en los EE.UU. El pronóstico del CE depende del estadio, el tipo y el grado. El estadio se revisó en 2009; según esta clasificación, el estadio IA corresponde a los tumores con invasión miometrial inferior al 50%, y el estadio IB, a los cánceres con invasión miometrial superior al 50%, mientras que el estadio II se caracteriza por la invasión del estroma cervical. La supervivencia de los CE en estadio I, II, III y IV es del 90%, 80%, 60% y 20%, respectivamente. El CE es un grupo heterogéneo de tumores, clasificados en dos grandes grupos: las neoplasias tipo I son los carcinomas endometroides dependientes de los estrógenos, mientras que los cánceres tipo II abarcan los carcinomas papilares serosos y los carcinomas de células claras, no relacionados con los estrógenos. Estos últimos son más malignos.

La mayoría de los CE en las mujeres occidentales son adenocarcinomas endometroides (AE); dichos tumores, a su vez, se clasifican en lesiones grado 1 a 3 según la proporción de glándulas y de tejido sólido. Los AE grado 1 o 2, estadio IA y grado 1, estadio IB se asocian con una supervivencia del 90% o más a los 5 años, en comparación con los tumores grado 2, estadio IB y los cánceres grado 3, asociados con una supervivencia del 86% y del 75% a 80%, respectivamente.

Los AE, los tumores papilares serosos y los CE de células claras difieren sustancialmente en términos de la dependencia de estrógenos, de la genética y del pronóstico. Los últimos parecen ser más frecuentes entre las mujeres africanas; además, por lo general, aparecen a mayor edad. Los AE, mucinosos y adenoescamosos representan el 92% de los CE en estadio I y II y, en general, se asocian con buen pronóstico. En cambio, sólo constituyen el 79% de los tumores en estadio III y IV. El riesgo de metástasis ganglionares es sustancialmente mayor para los adenocarcinomas no endometroides (del 40%) en comparación con los AE (del 16%). El riesgo de compromiso de los ganglios linfáticos paraaórticos también es mayor en el primer caso. Los índices de recurrencia son más elevados en las mujeres con tumores serosos papilares y de células claras, en comparación con las pacientes con AE, probablemente como consecuencia de que los primeros son más agresivos y no se relacionan con los estrógenos. Los factores que influyen en el pronóstico incluyen el estadio, el tipo y el grado del tumor, la invasión linfática y vascular y la edad de la paciente. De hecho, los CE por lo general se presentan en mujeres de edad avanzada, con otras enfermedades que complican la evolución. Las pacientes obesas con CE tienen mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa y en asociación con el CE. Si bien la mayoría de los CE en las mujeres occidentales se relaciona con pronóstico favorable, el índice de recurrencia es del 15% al 20%.

Diagnóstico

El CE debe sospecharse en las mujeres posmenopáusicas con secreción o sangrado vaginal. Sin embargo, en la mayoría de las pacientes posmenopáusicas, la hemorragia vaginal no obedece a un CE. La relación entre el sangrado y la presencia de CE aumenta con la edad. A la inversa, no todas las mujeres con CE tienen hemorragia vaginal durante las etapas precoces de la enfermedad; casi el 30% de estas pacientes tiene tumores en estadio 2 a 4 al momento del diagnóstico y sólo la mitad presenta invasión miometrial inferior al 50%.

El diagnóstico definitivo del CE se establece mediante el estudio anatomopatológico; sin embargo, debido a que la hemorragia disfuncional -especialmente en las mujeres perimenopáusicas- es relativamente frecuente, mientras que el CE es una enfermedad bastante rara, el estudio invasivo sólo motiva el diagnóstico de CE en una minoría de casos. De allí la necesidad de disponer de procedimientos no invasivos que ayuden a establecer la etiología de la hemorragia vaginal. El ultrasonido es de mucha utilidad en este sentido; de hecho, el endometrio delgado, regular y con textura uniforme prácticamente excluye el diagnóstico de CE, ya que se asocia con un valor predictivo negativo muy alto. El riesgo aumenta en relación con el mayor espesor del endometrio y con los hallazgos ecogénicos. En aproximadamente el 10% de las mujeres, el ultrasonido no permite una visualización adecuada del endometrio. Los cánceres precoces por lo general son focales, de manera tal que todo el órgano se debe visualizar correctamente. Las lesiones focales, en las pacientes con hemorragia vaginal, deben ser evaluadas mediante histeroscopia; por el contrario, las modificaciones difusas que comprometen la mayor parte de la cavidad endometrial rara vez pasan inadvertidas en las biopsias. En una revisión reciente, el 5.4% de los pólipos en las mujeres posmenopáusicas fueron premalignos o malignos en comparación con el 1.7% en las pacientes premenopáusicas. Además, entre las pacientes posmenopáusicas sintomáticas y asintomáticas con pólipos endometriales, el 4.47% y el 1.51% tuvo lesiones malignas, respectivamente. En general, las pacientes con espesor endometrial de más de 11 mm, sin sangrado y sin otras manifestaciones clínicas deberían ser evaluadas con histología, ya que el riesgo de CE es del 6.7%; por el contrario, en las mujeres con un espesor de 11 mm o menos, la biopsia podría no ser necesaria, ya que el riesgo de CE es muy bajo.

En cualquier caso se deben considerar los diferentes factores que predisponen el CE, entre ellos, el tratamiento con estrógenos sin progestágenos, la terapia con tamoxifeno, la obesidad, la presencia de síndrome de ovarios poliquísticos, otros trastornos endocrinológicos, endometriosis y cánceres sincrónicos de ovario y la predisposición genética (genes HNPCC y BRCA2). Las modificaciones en el patrón de sangrado también deben motivar la sospecha de CE.

Estrógenos endógenos y exógenos, tratamientos antihormonales y riesgo de CE

El riesgo de AE se relaciona con los niveles plasmáticos de los estrógenos y es mayor en las mujeres con un índice de masa corporal (IMC) alto. En el Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort, el IMC se asoció positivamente con los CE tipo I y tipo II, aunque la relación fue más fuerte en el primer caso. En el estudio, no se encontró una asociación significativa entre el IMC y los CE en las mujeres que alguna vez habían utilizado estrógenos más progesterona. Aunque los estrógenos exógenos aumentan el riesgo de CE, los primeros estudios al respecto no analizaron la relación entre el tratamiento y los diferentes tipos de cáncer. En casi todas estas situaciones, sin embargo, los tumores podrían ser AE bien diferenciados y dependientes de los estrógenos.

La hiperplasia endometrial (HE) precede a los AE. La HE, por su parte, se asocia positivamente con la dosis y con la duración del tratamiento con estrógenos. Aunque la HE representa el principal factor de riesgo de CE asociado con los estrógenos, el riesgo de progresión en la hiperplasia sin atipia es escaso. Un estudio reciente de casos y controles mostró que la HE aumenta significativamente el riesgo de CE, con un riesgo relativo (RR) de 14. El riesgo es aun mayor luego de 1 a 5 años (RR: 48) y se mantiene alto durante 5 años o más. En un estudio, el riesgo acumulado de CE después de 20 años de seguimiento fue de 28% en las mujeres con hiperplasia atípica en comparación con 5% en las pacientes con hiperplasia simple o compleja.

En diversos metanálisis y estudios de observación, la duración del tratamiento con estrógenos sin progestágenos y la dosis fueron factores predictivos importantes de CE; el riesgo persiste durante más de 10 años luego de la interrupción de la terapia. Aunque los estrógenos que se utilizan por vía local se asocian con escasa absorción, la información en conjunto no sugiere que en estos casos sea necesario el agregado de progestinas.

Los progestágenos contrarrestan los efectos estrogénicos sobre el endometrio; el efecto protector se asocia con la dosis, el tipo y el número de días de tratamiento. En este contexto, la terapia hormonal con estrógenos y progesterona (THEP) secuencial mensual se asocia con más riesgo de CE respecto de la THEP continua. En el primer caso, el riesgo de CE aumenta sustancialmente cuando el progestágeno se usa menos de 10 días por mes. Sin embargo, el incremento significativo del riesgo sólo se observa después de 5 años o más de uso.

Por el contrario, la THEP continua puede revertir la HE y reduce el riesgo de CE. La disminución del riesgo tiene que ver con el tipo de preparado y con la dosis. Los derivados de la nortestosterona reducen más el riesgo de CE que los derivados de la 17-hidroxiprogesterona, en dosis bajas. Sin embargo, la decisión de utilizar THEP continua se basa no sólo en el riesgo de CE sino también en el riesgo de cáncer de mama.

Sólo unos pocos estudios han evaluado los efectos de la tibolona, un agente que simula la THEP continua, por lo que también tendría efectos protectores sobre el endometrio. No obstante, en el Million Women Study, la tibolona aumentó el riesgo de CE en la misma magnitud (o incluso más) que el tratamiento exclusivo con estrógenos. Un estudio del Reino Unido mostró los mismos resultados; sin embargo, por el momento, los resultados al respecto no son concluyentes.

El tamoxifeno ejerce efectos agonistas y antagonistas sobre los receptores de los estrógenos; el fármaco se utiliza en las pacientes con cáncer de mama. El tamoxifeno aumenta considerablemente el riesgo de CE, especialmente cuando se lo utiliza durante 5 años o más. Los CE que tienen lugar en pacientes tratadas con tamoxifeno suelen ser más avanzados (estadios III y IV) al momento del diagnóstico, habitualmente no expresan receptores para estrógenos y son p53+. Los AE asociados con el tamoxifeno expresan menos receptores para estrógenos alfa, expresan más receptores para progesterona y por lo general expresan receptores estrogénicos beta. El riesgo persiste varios años después del cese de la terapia. Por estos motivos, en la actualidad el tamoxifeno ha sido reemplazado por los inhibidores de la aromatasa.

Prevención y tratamiento hormonal

La THEP continua y el tratamiento con progesterona pueden ser útiles en las mujeres obesas. El riesgo relativo de CE en las pacientes con un IMC superior a los 30 kg/m2 es de 3 a 4. La THEP secuencial, mensual y prolongada se acompaña de aumento leve del riesgo de CE entre las pacientes muy delgadas, mientras que el riesgo descendería en las mujeres con sobrepeso. En estas últimas, la THEP continua reduce el riesgo. El Million Women Study, además de revelar el efecto protector de la THEP continua, también mostró mayor mortalidad en las pacientes con mayor IMC.

Las progestinas orales y locales se utilizan para evitar la HE y, por ende, el CE. El tratamiento reduce considerablemente la persistencia o la progresión de la HE atípica y la información en conjunto sugiere que la administración de dosis intermedias o altas y durante al menos 3 meses es particularmente beneficiosa en este sentido. Diversos estudios de observación y retrospectivos evaluaron la utilidad de los endoceptivos liberadores de levonorgestrel en el tratamiento de la HE. En la mayoría de ellos se comprobó la remisión completa de la lesión después de 3 a 6 meses. En un amplio estudio prospectivo, después de un seguimiento promedio de 9 meses, los índices de regresión fueron de 94%, 92% y 65% en el caso de la hiperplasia simple, compleja y atípica, respectivamente. Un trabajo comparativo reveló índices de regresión de 100% de la HE en las pacientes tratadas con endoceptivos liberadores de levonorgestrel y de 50% en las pacientes que recibieron acetato de medroxiprogesterona durante 3 meses. En un control posterior, los índices de respuesta fueron del 100% y 54%, respectivamente, mientras que entre los 58 y los 106 meses, los porcentajes correspondientes fueron del 100% y 60%. En los dos últimos controles, el 50% y 49% de las pacientes presentó regresión espontánea de la HE. En concordancia, una revisión reciente de 7 estudios realizados entre 1987 y 2009 en pacientes con hiperplasia sin atipia reveló un índice de regresión de 96%, después del tratamiento con endoceptivos liberadores de levonorgestrel durante al menos 3 meses.

En las mujeres que no reciben estrógenos exógenos, la HE también está relacionada con un exceso de dichas hormonas. Cuando la hiperplasia sucede en el estado perimenopáusico suele revertir espontáneamente, mientras que la regresión es menos probable en las pacientes obesas y de más edad.

A diferencia de lo que acontece en la HE, los progestágenos no son útiles para el tratamiento del CE. En una revisión Cochrane de 6 trabajos que incluyeron 4 351 mujeres con CE, la supervivencia general del CE no mejoró con el tratamiento adyuvante con progestinas (odds ratio [OR]: 1.05); sin embargo, las muertes asociadas con el CE y los índices de recurrencia tendieron a ser inferiores en estas pacientes (OR: 0.88 y 0.81, respectivamente). Cabe destacar, sin embargo, que las muertes no atribuidas al CE fueron más frecuentes en las pacientes que recibieron progestágenos (OR: 1.33). Los autores de la revisión concluyeron en que no existen indicios suficientes que avalen el uso de progestágenos como terapia adyuvante a la cirugía, en el CE de diagnóstico reciente.

De hecho, la intervención quirúrgica representa la estrategia de elección para las pacientes con CE; en los estadios avanzados, se combina con quimioterapia y radioterapia. En las pacientes jóvenes, la decisión es más difícil de tomar, especialmente cuando las mujeres desean tener hijos. Varios trabajos refirieron resultados favorables con el tratamiento conservador con resección histeroscópica y progestinas; más aún, mediante esta estrategia algunas pacientes pudieron concebir. Sin embargo, los índices de recurrencia son altos, superiores al 50%. Además, en estas pacientes, el riesgo de cáncer sincrónico de ovario es sustancial (25% al 30% de los casos), de modo tal que el tratamiento histeroscópico no debe indicarse sin la correspondiente evaluación de los ovarios.

Tratamiento hormonal después del CE

Los estrógenos estarían contraindicados después del tratamiento del CE; en cambio, la terapia de reemplazo hormonal no aumentaría el riesgo de recurrencia ni la mortalidad. Tres estudios controlados en pacientes con AE en estadio I y II, estadio quirúrgico I y estadio clínico I, respectivamente, no mostraron mayor riesgo de recidiva en relación con el uso de estrógenos. Sin embargo, ninguno de los trabajos mencionados tuvo diseño aleatorizado y las pacientes que recibieron estrógenos luego de la cirugía por lo general fueron jóvenes, tuvieron CE en estadio precoz y menor invasión del tumor en profundidad. Por el momento no se dispone de información precisa en este sentido, como tampoco en relación con la terapia hormonal combinada continua.

Conclusión

Existen diversos tipos de CE; algunos son dependientes de los estrógenos y, por lo general, se asocian con pronóstico más favorable. La supervivencia depende del tipo, del grado y del estadio. El tratamiento con estrógenos sin progestágenos aumenta el riesgo de CE, en relación con la dosis y con la duración de la terapia. La administración de progestinas, especialmente mediante el uso de los endoceptivos liberadores de levonorgestrel, disminuye el riesgo de hiperplasia atípica, mientras que los beneficios asociados con las progesteronas por vía oral son limitados. La progesterona como modalidad terapéutica puede intentarse en algunas mujeres jóvenes con CE.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología