Efectos Protectores sobre el Cáncer de Mama de las Formulaciones Herbales para la Terapia del Climaterio

• AUTOR : Obi N, Chang-Claude J, Flesch-Janys D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Use of Herbal Preparations to Alleviate Climacteric Disorders and Risk of Postmenopausal Breast Cancer in a German Case-Control Study
• CITA : Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 18(8):2207-2213, Ago 2009
• MICRO : En mujeres posmenopáusicas, la indicación de formulaciones herbales para el control de los síntomas del climaterio podría vincularse con efectos protectores en términos del riesgo de cáncer de mama invasivo, de modo independiente del tipo histológico y de la presencia o ausencia de receptores hormonales.

Introducción

Dados los informes acerca del vínculo entre la terapia de reemplazo hormonal (TRH) y el cáncer de mama en la menopausia, un creciente número de mujeres ha preferido la utilización de formulaciones herbales (FH) para el enfoque de los síntomas del climaterio. Entre las alternativas de la FH se citan los fitoestrógenos (flavonoides, estilbenos) y otras combinaciones de polifenoles obtenidos de especies como Actaea racemosa (Cimicifuga), Vitex agnus castus, Rheum rhaponticum, el ginseng y los hipéricos, entre otros. Muchos de estos productos se unen con los receptores de estrógenos (RE) de tipo alfa y beta y ejercen efectos estrogénicos o antiestrogénicos leves. Asimismo, se los ha vinculado con interferencias en las enzimas asociadas con la biosíntesis y el metabolismo de los estrógenos, por un lado, y con la supresión del ciclo celular mediante interacciones con los factores de crecimiento y las vías de señalización, por el otro.

Se ha sugerido que las isoflavonas tienen efectos protectores sobre el cáncer de mama, pero no se dispone de datos concluyentes de estudios epidemiológicos acerca de esta acción preventiva en mujeres posmenopáusicas en países occidentales. Por otra parte, en modelos de laboratorio se ha informado que los flavonoides podrían inducir crecimiento de las líneas celulares neoplásicas mamarias en animales. Como contrapartida, en algunos ensayos se ha señalado que los extractos de Cimicifuga presentan efectos antiestrogénicos en líneas celulares de cáncer de mama con RE positivos o sin ellos. En un protocolo clínico de 2008, el extracto isopropanólico de Cimicifuga no se asoció con cambios en la densidad mamaria o en la proliferación celular en pacientes posmenopáusicas.

El objetivo del presente análisis consistió en la evaluación de la relación entre los patrones de utilización de FH y la aparición de cáncer invasivo de mama en mujeres posmenopáusicas, en el contexto de potenciales factores de confusión (dieta, actividad física, uso previo de TRH).

Pacientes y métodos

El estudio Mamma Carcinoma Risk Factor Investigation (MARIE) consistió en un ensayo poblacional de casos y controles efectuado en distintas regiones de Alemania. Participaron mujeres posmenopáusicas de entre 50 y 74 años con diagnóstico confirmado de cáncer de mama invasivo o in situ. Por cada caso se eligieron en forma aleatoria 2 pacientes de control de igual región y año de nacimiento. Se reunieron datos acerca de los factores de riesgo para cáncer de mama, con foco en las TRH y las FH clasificadas de acuerdo con la nomenclatura del mercado farmacéutico alemán. Se consideraron en esta escala la Cimicifuga sola o asociada con hipéricos, otras formulaciones de Cimicifuga, los hipéricos por separado, Vitex agnus castus, fitoestrógenos (isoflavonas de soja, trébol rojo), otros productos específicos y las FH de formulación desconocida. Las usuarias de más de un tipo de producto se incluyeron en más de una categoría. Se definió como uso actual de FH o de TRH, la utilización de estas alternativas terapéuticas dentro de los 6 meses de la fecha de evaluación.

Se consideraron factores de confusión, la actividad física y la dieta. El ejercicio se evaluó mediante el cálculo de equivalentes metabólicos, mientras que los hábitos nutricionales se fundamentaron por medio de un cuestionario con las 176 categorías del modelo del European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition.

Se aplicaron modelos no condicionados de regresión logística para el cálculo de los odds ratio (OR) y sus respectivos intervalos de confianza del 95% (IC). Para la evaluación de las características tumorales se implementaron modelos politómicos de regresión logística. Se completaron ajustes estadísticos para diversas covariables (centro de referencia, año de nacimiento, uso de FH, edad al momento de la menopausia, edad al momento de la menarca, número de embarazos en término, antecedentes de lactancia, cantidad de mamografías realizadas, antecedentes de mastopatías benignas, antecedentes familiares de cáncer de mama, ejercicio, ocupación laboral).

Dado que en los resultados publicados en el estudio MARIE se sugirió que la interrupción de la TRH se asociaba con una nivelación del mayor riesgo de cáncer de mama descrito en las usuarias que continuaban con esa terapia, se postuló que la eventual asociación entre FH y cáncer podría resultar de la interacción con esta variable de confusión. Por consiguiente, se implementó, además, un análisis de sensibilidad restringido al subgrupo de pacientes que nunca había empleado TRH.

Resultados

Se incluyeron 10 121 mujeres posmenopáusicas (3 464 casos y 6 657 controles). Las mujeres que alguna vez habían utilizado FH fueron más jóvenes que aquellas que no habían usado estos productos, así como se caracterizaron por una mejor situación laboral, un menor índice de masa corporal y una mayor probabilidad de antecedentes de mastopatías benignas. Asimismo, las mujeres tratadas con FH tuvieron mayor probabilidad de bajo consumo de alcohol, antecedentes de uso previo de TRH y mayor actividad física. Estas diferencias se reconocieron tanto en las mujeres con cáncer de mama como en el grupo control. En otro orden, en el subgrupo de participantes que nunca había utilizado TRH (1 059 mujeres con cáncer y 2 683 pacientes control) se identificó una mayor probabilidad de un índice de masa corporal superior a 25 kg/m2, menor práctica de ejercicio y menor cantidad de mamografías de control.

En comparación con las mujeres que nunca habían empleado FH, la utilización de estos productos en alguna ocasión (OR: 0.73; IC: 0.62 a 0.86), en el pasado (OR: 0.75; IC: 0.62 a 0.92) o durante el estudio (OR: 0.70; IC: 0.53 a 0.92) se asoció en forma inversa y significativa con el carcinoma invasivo. En este contexto, se agrega que los OR de las usuarias previas o en el momento del estudio no difirieron entre sí de forma significativa (p = 0.66). Asimismo, la mayor duración de las terapias con FH se correlacionó de modo inverso con los cánceres invasivos de mama (p = 0.03). No se reconocieron modificaciones de los efectos significativos del uso pasado o al momento del estudio de la FH en relación con la utilización previa o concurrente de TRH o la práctica de deportes. Asimismo, las estimaciones de riesgo vinculadas con la terapia con FH no se alteraron tras el ajuste estadístico por las variables de la dieta.

En el análisis de sensibilidad restringido a aquellas mujeres que nunca habían utilizado TRH, el uso en alguna ocasión de FH se correlacionó con una reducción del riesgo de cáncer invasivo de mama (OR: 0.72; IC: 0.56 a 0.95), sin diferencias en términos del uso previo o al momento del estudio de estos productos o en la duración de la terapia. La Cimicifuga consistió en la FH de mayor utilización, con una superposición del 9% para el empleo de otros productos, como fitoestrógenos y Vitex agnus castus. No se comprobaron heterogeneidades significativas en riesgo estimado para las siete categorías de FH.

Por otra parte, la utilización de FH se correlacionó de forma inversa con el riesgo de cáncer de mama en forma independiente de la presencia o ausencia de RE (OR: 0.74 y OR: 0.68, en ese orden) o de la detección o falta de detección de receptores para progesterona (OR: 0.77 y OR: 0.66, respectivamente). La duración de la administración de FH sólo se correlacionó de modo inverso y significativo con los tumores con ausencia de receptores de progesterona (p = 0.01). La estimación de riesgo para las FH resultó además independiente de la presencia de receptores HER2.

Se reconoce que el riesgo estimado del uso de FH en alguna ocasión, en forma previa o al momento del estudio fue similar para todas las neoplasias invasivas; de igual modo, la utilización pasada o al momento del estudio de FH se asoció con menor riesgo estimado de cáncer tubular, lobular o mixto (ductal y lobular). En cambio, la administración de estas formulaciones no se relacionó con los carcinomas in situ.

Discusión y conclusiones

De acuerdo con los expertos, se demostró en este ensayo que el uso de FH para el tratamiento de los síntomas del climaterio podría asociarse con efectos protectores sobre el cáncer invasivo de mama en mujeres posmenopáusicas, en forma independiente de otras variables. El riesgo se redujo en un 26% para el uso de FH en alguna ocasión y en un 4% por cada año de tratamiento. Esta asociación no se modificó pese a la inclusión de parámetros como el estilo de vida, el subtipo histológico y la presencia de receptores. Asimismo, la estimación de riesgo no difirió significativamente entre las diferentes clases de FH.

Se destaca que la estimación del riesgo relativo se ajustó en función de potenciales variables de confusión, como el uso previo o al momento del estudio de TRH, la actividad física o la dieta. El índice de masa corporal, los alimentos, el consumo de alcohol y el tabaquismo no se asociaron significativamente ni se definieron como parámetros de confusión para las FH, a diferencia de lo informado para la TRH con el ejercicio. Estas conclusiones se fundamentaron en un análisis de sensibilidad en el subgrupo de mujeres que nunca había recibido TRH, en el cual se confirmó la misma asociación inversa que se describió para la cohorte completa de participantes.

Se ha sugerido que las isoflavonas de soja, los flavonoides y los derivados de los estilbenos presentan acciones antiestrogénicas o estrogénicas sobre el tejido mamario, mediadas por su afinidad por los RE. En el presente modelo se verificó, por primera vez, que los derivados de Vitex agnus castus (con contenido de flavanoles) y otras FH (con predominio de Pulsatilla y Rheum rhaponticum, con contenido de estilbenos) tendrían efectos protectores contra el cáncer invasivo de mama. Se advierte que la Cimicifuga no parece unirse al RE y se caracteriza por acciones exclusivamente antiestrogénicas. En función de los resultados obtenidos, las distintas FH que contenían Cimicifuga, evaluadas en este estudio, no difirieron en términos de su asociación con el cáncer de mama, en forma independiente de la presencia o ausencia de RE o de receptores para progesterona.

De esta manera, los expertos concluyen que, en mujeres posmenopáusicas, la indicación de FH podría vincularse con efectos protectores en términos del riesgo de cáncer de mama invasivo, de modo independiente del subtipo histológico y de la presencia o ausencia de receptores hormonales. Deben dilucidarse aún los componentes específicos asociados con este beneficio potencial.

 

Especialidad: Bibliografía - Ginecología