Revisan las Opciones de Terapia Oral para la Hipertensión Arterial Pulmonar

• AUTOR : Safdar Z
• TITULO ORIGINAL : Targeted Oral Therapies in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension
• CITA : Clinical Drug Investigation 30(12):811-826, 2010
• MICRO : El bosentán, el ambrisentán, el sildenafil y el tadalafilo son los fármacos aprobados para el tratamiento oral de la hipertensión arterial pulmonar.

Introducción

La vasoconstricción y el remodelado vascular son los hallazgos característicos de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Estas anormalidades ocasionan un aumento de la resistencia vascular pulmonar (RVP), un aumento de la presión en la circulación pulmonar, insuficiencia ventricular derecha y muerte prematura. Los mecanismos fisiopatológicos que participan en la HAP no se conocen con precisión; sin embargo, el desequilibrio entre los factores vasoconstrictores y vasodilatadores tendría un papel patogénico decisivo.

En los pacientes con HAP, los objetivos del tratamiento incluyen el alivio de los síntomas, el aumento de la capacidad para la actividad física y la prolongación de la supervivencia. Los antagonistas de los canales de calcio, los anticoagulantes, la digoxina y los diuréticos son los fármacos que más se utilizan en estos enfermos. No obstante, ninguno de ellos mejora la supervivencia; antes de la introducción de los agentes específicos, los índices de supervivencia al año y a los 3 y 5 años eran del 68%, del 48% y del 34%, respectivamente.

Los agentes específicos para la terapia de la HAP incluyen los análogos de las prostaciclinas (agentes vasodilatadores) que se administran por vía intravenosa, inhalatoria y subcutánea, los antagonistas de los receptores de la endotelina, un fuerte vasoconstrictor, por vía oral y los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) 5, también para uso oral. Varios estudios recientes confirmaron la eficacia de los dos últimos grupos de fármacos en el tratamiento de la HAP.

La elección terapéutica habitualmente se basa en la clase funcional de la New York Heart Association, un fuerte parámetro predictivo de la supervivencia. Así, en los pacientes que no son aptos para el tratamiento con los antagonistas de los canales de calcio debería considerarse la administración de terapias alternativas, en función de la clase funcional: agentes por vía oral en los sujetos con clase funcional II y III, y fármacos por vía intravenosa en aquellos con mayor compromiso funcional. El bosentán, el ambrisentán, el sildenafil y el tadalafilo representan las opciones de tratamiento oral de la HAP. Existen diferencias entre ellos en términos de la eficacia y de la seguridad, de la farmacología y de las interacciones con otras drogas, de la adhesión y de la mejoría de la calidad de vida. En la presente revisión, el autor resume los aspectos más importantes para cada una de estas alternativas terapéuticas.

Mecanismo de acción

En la patogenia de la HAP participan tres vías principales, la de la endotelina, la del óxido nítrico y la de las prostaciclinas; todas ellas representan blancos terapéuticos en los enfermos con HAP.

Antagonistas de los receptores de la endotelina

La endotelina (ET)-1, recuerda el experto, es producida por las células endoteliales y de músculo liso vascular; se une a dos tipos de receptores de endotelina, el REA y el REB, acoplados a proteínas G. El REA se localiza fundamentalmente en las células de músculo liso mientras que el REB se encuentra también en las células endoteliales. La activación del REA se asocia con vasoconstricción sostenida y con proliferación de las células de músculo liso vascular. La ET-1 se expresa en exceso en la HAP y tendría un papel patogénico importante. Los antagonistas de los receptores de la endotelina (ARE) son eficaces en el tratamiento de la enfermedad.

El bosentán fue el primer ARE; es un antagonista competitivo no selectivo de los REA y de los REB, mientras que el ambrisentán es un antagonista selectivo de los REA. Sin embargo, clínicamente no parecen existir diferencias significativas entre ambos agentes. En cambio, el perfil de seguridad y la posibilidad de interacciones farmacológicas son factores importantes a tener en cuenta cuando se elige uno de estos medicamentos.

Inhibidores de la PDE-5

Las PDE inactivan el guanosín monofosfato (GMP) cíclico y el adenosín monofosfato (AMP) cíclico, los segundos mensajeros en la vía del óxido nítrico (NO) y de las prostaciclinas, respectivamente. En los pacientes con HAP, la producción de NO y de GMP cíclico se compromete. Los agentes que inhiben la PDE se asocian con un aumento de los niveles del GMP cíclico. La PDE-5 se expresa predominantemente en el tejido pulmonar y de allí la utilidad de los inhibidores de la PDE-5 en la HAP. Estos agentes inducen vasodilatación de la circulación pulmonar con mínimos efectos sistémicos. El sildenafil y el tadalafilo comparten el mecanismo de acción pero tienen distinta selectividad sobre las PDE.

Farmacología de los agentes para uso oral

Las propiedades farmacológicas y farmacocinéticas de los distintos agentes para uso oral en los enfermos con HAP se asocian con diferencias clínicas significativas.

El sildenafil es el fármaco que se absorbe más rápidamente; la concentración plasmática máxima se observa alrededor de una hora después de la ingesta. El sildenafil y el bosentán tienen una vida media más corta, de forma tal que se deben administrar varias veces por día, mientras que el tadalafilo y el ambrisentán pueden ingerirse una única vez por día.

Los cuatro agentes son metabolizados por el sistema enzimático citocromo P450, esencialmente por la CYP3A4. Por ende, los fármacos que inhiben la CYP3A4 (quetoconazol, itraconazol, ritonavir y eritromicina) y los inductores enzimáticos (rifampicina) pueden modificar la concentración plasmática de los medicamentos que se utilizan en la HAP.

El bosentán es metabolizado fundamentalmente por la CYP2C9 pero también es un inductor de la CYP3A4. La administración simultánea de bosentán con warfarina puede asociarse con una reducción de los niveles plasmáticos de los dos enantiómeros del anticoagulante. Por su parte, el bosentán presenta fuertes interacciones farmacológicas con los anticonceptivos orales, la glibenclamida, la ciclosporina y la simvastatina. En cambio, el ambrisentán no interactúa con la warfarina. En general, el ambrisentán parece presentar menos interacciones farmacológicas que el bosentán porque es metabolizado primariamente por glucuronidación y, en menor medida, por la CYP3A4. El tadalafilo y el sildenafil son metabolizados por la CYP3A4; sin embargo, en el metabolismo del sildenafil también participa la CYP2C9. Los nitratos están contraindicados en los pacientes tratados con los inhibidores de la PDE.

El bosentán es un fuerte inductor de la CYP3A4 de modo tal que la administración simultánea con el sildenafil puede asociarse con una reducción de los niveles de este último agente. Por el contrario, el sildenafil eleva la concentración del bosentán. El tadalafilo no se asocia con modificaciones en la concentración plasmática del bosentán. No obstante, el bosentán reduce los niveles séricos del tadalafilo. La terapia combinada con ambrisentán y sildenafil o tadalafilo no se asocia con interacciones farmacocinéticas relevantes. La importancia clínica de las modificaciones mencionadas, empero, todavía no se conoce.

Eficacia comparativa de los diferentes fármacos de uso oral

Cada uno de los cuatro agentes mencionados fue estudiado en amplios estudios clínicos, a doble ciego y controlados con placebo: en el Pulmonary Arterial Hypertension and Response to Tadalafil (PHIRST-1) se valoró la eficacia del tadalafilo; en el Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension (SUPER-1) se analizó el sildenafil; en los trabajos Ambrisentan in Pulmonary Arterial Hypertension Studies (ARIES-1 y ARIES-2) se estudió la eficacia del ambrisentán y en el Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy (BREATHE) se evaluó la utilidad del bosentán. Las dosis recomendadas son de 40 mg diarios para el tadalafilo; 20 mg tres veces por día para el sildenafil; 5 mg y 10 mg/para el ambrisentán y 125 mg dos veces por día para el bosentán. El criterio primario de valoración en los trabajos mencionados fue la distancia de caminata en 6 minutos (DC6M).

En todas las investigaciones se estudiaron pacientes con HAP (fundamentalmente HAP idiopática) con clase funcional II o III. Al final de los períodos de tratamiento, la DC6M aumentó significativamente con los cuatro agentes, en comparación con el placebo (p < 0.01). En el SUPER-1 y en el ARIES-1 se comprobó una mejoría importante de la clase funcional en asociación con el tratamiento con sildenafil y con ambrisentán, respectivamente. En los restantes trabajos no se comprobó una mejoría en este parámetro de evolución.

El tiempo hasta el agravamiento (TA) es otra variable importante de evaluación en los estudios de HAP. En el PHIRST-1, en el ARIES-2 y en el BREATHE se comprobó un aumento significativo en el TA en los pacientes tratados con tadalafilo, ambrisentán y bosentán, respectivamente. Las diferencias entre los estudios podrían obedecer a las definiciones de este parámetro evolutivo.

El tratamiento con sildenafil o con tadalafilo se asocia con mejoría significativa de las variables hemodinámicas; el estudio Endothelin Antagonist Trial in Mildly Symtomatic Pulmonary Arterial Hypertension Patients (EARLY) también demostró una mejoría de estas mediciones en los enfermos que recibieron bosentán.

En el ARIES-2 y en el PHIRST-I se constató una mejoría sustancial de la calidad de vida. Por ejemplo, en el ARIES-2, el puntaje del componente físico del Short Form-36 mejoró considerablemente en los enfermos asignados al ambrisentán en dosis de 2.5 mg o de 5 mg. Asimismo, en el PHIRST-1 se comprobó una mejoría sustancial en 6 de los 8 dominios del SF-36 en relación con el tratamiento con 40 mg de tadalafilo. Llamativamente, dichos enfermos estaban tratados con bosentán, un fenómeno que sugiere que el tratamiento combinado con tadalafilo y bosentán podría ser particularmente útil para mejorar la calidad de vida en los pacientes con HAP.

Dos trabajos controlados con placebo demostraron la superioridad del bosentán respecto del placebo en términos de la supervivencia. La supervivencia al año y a los 2 y 3 años fue del 96%, 89% y 86%, respectivamente. El bosentán también se asoció con mejoría de la capacidad para el ejercicio y de las variables hemodinámicas. La supervivencia a los 3 años con el sildenafil fue del 79%; cabe destacar que el fármaco se utilizó en dosis de 80 mg tres veces por día, mientras que la dosis aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para la HAP es de 20 mg tres veces por día. Por ende, agrega el autor, es posible que se requiera una dosis más alta para lograr el efecto clínico deseado. La información en conjunto sugiere que las diferentes clases de fármacos empleados en la HAP se asocian con efectos similares en términos de la DC6M, del TA y de los parámetros hemodinámicos. Por ende, el perfil de seguridad y la comodidad del tratamiento son aspectos esenciales a tener en cuenta.

Tolerabilidad comparativa de los agentes de uso oral

Las cefaleas y los mareos son los efectos adversos más frecuentes asociados con el bosentán, mientras que el ambrisentán induce edema periférico, cefaleas y congestión nasal. El edema periférico es un efecto de clase que obliga a controlar muy de cerca la dosis de los diuréticos y la funcionalidad cardíaca.

Los inhibidores de la PDE-5 se asocian con cefalea, mialgia, sofocos, diarrea, dolor lumbar y dispepsia. El principal efecto adverso en relación con el uso de los ARE es el daño hepático; en los estudios clínicos, alrededor del 11% de los pacientes tratados con bosentán presentaron un aumento de las transaminasas de más de 3 veces por encima del límite superior de normalidad. El fármaco está contraindicado en los pacientes con insuficiencia hepática. La misma precaución es válida para el ambrisentán, aunque en este caso el riesgo de daño hepático sería inferior.

El bosentán y el ambrisentán están contraindicados en las embarazadas por su efecto teratogénico. Además, las interacciones farmacológicas entre el bosentán y los anticonceptivos orales complican la anticoncepción.

El edema periférico es un efecto adverso específico de los ARE. El sildenafil se ha asociado con trastornos visuales, como consecuencia de la inhibición de la PDE-6 en la retina. La mayor frecuencia de mialgia con el tadalafilo, respecto del sildenafil, podría obedecer al mayor efecto del primero sobre la PDE-11A, que predomina en el músculo. En general, el perfil de efectos adversos asociado con los inhibidores de la PDE sería más favorable que el correspondiente a los ARE.

Tratamientos combinados orales

La combinación de fármacos puede asociarse con un efecto sinérgico o aditivo; sin embargo, en esta situación se debe prestar especial atención a los efectos adversos y a las interacciones farmacológicas. Aunque los resultados observados en diversos estudios son alentadores, todavía se requiere más investigación para establecer conclusiones firmes en este sentido.

Conclusiones

La mejor comprensión de los mecanismos moleculares involucrados en la HAP permitió la creación de nuevos fármacos para su tratamiento. La disponibilidad de agentes para uso oral representa una ventaja especial. Todos los medicamentos se acompañan de beneficios y desventajas, de manera tal que la elección debe ser individualizada. La combinación de fármacos es una alternativa válida para los enfermos que no responden favorablemente a la monoterapia. En este caso, el sildenafil y el ambrisentán son particularmente útiles por la menor incidencia de efectos adversos y de interacciones farmacológicas, concluye el experto.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología