Papel de la Adiponectina en la Fisiopatogenia de la Hipertensión Arterial Pulmonar

• AUTOR : Summer R, Walsh K, WalshMedoff B
• TITULO ORIGINAL : Obesity and Pulmonary Arterial Hypertension: Is Adiponectin the Molecular Link Between These Conditions?
• CITA : Pulmonary Circulation 1(4):440-447, Oct 2011
• MICRO : Los niveles de la adiponectina se asocian en forma inversa con el índice de masa corporal; en modelos murinos, la deficiencia de adiponectina se vincula directamente con la aparición de hipertensión arterial pulmonar, en tanto que la expresión excesiva de la proteína protege contra la hipertensión pulmonar, en respuesta a la inflamación y la hipoxia.

Introducción

La etiopatogenia de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) aún no se conoce; sin embargo, se considera que el desequilibrio entre los estímulos vasodilatadores y vasoconstrictores en el pulmón tiene un papel fisiopatogénico importante. Asimismo, los resultados de los trabajos epidemiológicos recientes apuntan a otros factores de riesgo; por ejemplo, al aumento del índice de masa corporal (IMC). Si bien todavía no se comprenden los mecanismos que vinculan a la obesidad con la HAP, la adiponectina, una hormona producida por el tejido adiposo, podría ser decisiva en este sentido.

La obesidad como factor de riesgo de enfermedad vascular

La obesidad aumenta considerablemente la morbilidad y la mortalidad cardiovascular, entre otras consecuencias adversas. Según los últimos trabajos, la obesidad también contribuiría en la aparición de enfermedades de la circulación pulmonar; por ejemplo, HAP. El IMC alto se asocia con la aparición de trastornos agudos y crónicos en la vasculatura pulmonar. Los estudios post mortem de sujetos obesos revelaron cambios hipertensivos en los vasos de la circulación pulmonar; paralelamente, un trabajo con la información proporcionada por el registro REVEAL, la mayor base de datos de HAP de los Estados Unidos, confirmó una mayor prevalencia de sobrepeso y obesidad entre los pacientes con HAP idiopática. Los hallazgos en conjunto sugieren que la obesidad compromete la homeostasis vascular y predispone a la aparición de enfermedades del lecho vascular pulmonar.

Obesidad y adipoquinas

En la actualidad, se sabe que la obesidad se caracteriza por un estado inflamatorio crónico y que la inflamación leve persistente participa en forma decisiva en las enfermedades asociadas con la obesidad. El tejido adiposo libera múltiples citoquinas con efectos antiinflamatorios y proinflamatorios; la acumulación excesiva de grasa se vincula con la disfunción de las células adiposas y con mayor producción de hormonas proinflamatorias.

La adiponectina es una citoquina que ejerce múltiples funciones

La adiponectina es la adipoquina más importante sintetizada por el tejido adiposo por sus acciones metabólicas, inmunológicas y vasculares. La adiponectina es producida casi exclusivamente por las células adiposas y se encuentra en plasma en altas concentraciones, de 3 a 30 µg/ml (0.01% del total de las proteínas plasmáticas). En la circulación, la adiponectina forma oligómeros de alto peso molecular.

La obesidad, la diabetes tipo 2, el síndrome metabólico y diversas enfermedades cardiovasculares se caracterizan por la disminución de las concentraciones séricas de adiponectina. Por el contrario, los niveles están aumentados en los sujetos que pierden peso, en los pacientes tratados con tiazolidinedionas y en las personas que consumen cantidades importantes de aceite de pescado. Sin embargo, en numerosos trastornos inflamatorios crónicos y enfermedades autoinmunes, la concentración de la adiponectina también se incrementa, posiblemente como respuesta compensatoria al estado de resistencia a la adiponectina.

La adiponectina ejerce efectos protectores metabólicos y vasculares, tal como lo han revelado los estudios en modelos murinos con pérdida funcional del gen de la adiponectina o en modelos transgénicos de síntesis excesiva de la proteína. En conjunto, la información indica que los ratones con deficiencia de adiponectina tienen mayor riesgo de presentar trastornos vasculares y metabólicos. De hecho, los ratones con deficiencia de adiponectina presentan mayor resistencia a la insulina cuando son alimentados con una dieta hipercalórica. Por el contrario, la expresión excesiva de la proteína (en ratones obesos ob/ob) se asocia con la normalización de los niveles de la glucemia, a pesar del incremento del tejido adiposo.

La mayoría de los estudios evaluó los efectos de la adiponectina sobre la circulación sistémica; en los modelos de injuria inducida por isquemia y reperfusión del miocardio, de hipertrofia cardíaca por sobrecarga de presión, de remodelamiento cardíaco asociado con la insuficiencia cardíaca, de hipertensión arterial, de enfermedad vascular periférica y de accidente cerebrovascular, la adiponectina se ha asociado con efectos vasculares protectores.

La adiponectina actúa sobre una amplia variedad de células; por ejemplo, induce un fenotipo antiinflamatorio en los macrófagos y en las células del endotelio vascular. En las células hepáticas y de músculo esquelético, estimula vías catabólicas. Estas acciones obedecen, en parte, a la activación de señales intracelulares, secundaria a la unión a los receptores en la superficie celular, Adipo R1 y Adipo R2. No obstante, la formación de complejos de alto peso molecular sugiere la existencia de interacciones atípicas entre el ligando y los receptores. Un estudio reveló que la adiponectina se une a la proteína de superficie cadherina T, fijada a glucosil-fosfatidil-inositol (GPI) en el endotelio; la cadherina T parece ser esencial en la protección cardíaca mediada por la hormona.

Mecanismos fisiopatogénicos en la HAP

La HAP es consecuencia de mecanismos complejos que ocasionan cambios estructurales y funcionales en la vasculatura pulmonar. En la mayoría de las formas de HAP, se comprueba la acumulación de células inmunológicas y vasculares (endoteliales y de músculo liso vascular [CMLV] en la luz arterial). El resultado final es el remodelado y las modificaciones en el tono vascular.

La adiponectina como un modulador del tono vascular

El mayor tono vascular es un trastorno característico subyacente en la HAP y la mayoría de las terapias específicas actuales tienen por objetivo reducir la resistencia vascular mediante la inhibición de los estímulos vasoconstrictores o el aumento de los factores vasodilatadores. La adiponectina ejerce vasodilatación en forma directa; la deficiencia de adiponectina genera hipertensión sistémica. En los ratones con deficiencia de adiponectina se comprobaron niveles reducidos de óxido nítrico endotelial y aumento de la presión en la arteria pulmonar. Las observaciones en conjunto sugieren que la deficiencia de adiponectina se vincula con trastornos de la reactividad vascular.

La adiponectina suprime la inflamación

Diversos trabajos mostraron que la inflamación de la vasculatura pulmonar promueve las anormalidades que caracterizan a la HAP, tanto en los animales como en los seres humanos. En los enfermos con HAP, se detectan niveles más altos de citoquinas, como también acumulación de macrófagos y de células T en la vasculatura remodelada del pulmón. En un trabajo en pacientes con HAP, se comprobó una fuerte correlación entre la concentración de la citoquina y la supervivencia.

Es posible que el estado de respuesta inflamatoria crónica leve presente, por ejemplo, en la obesidad, contribuya en el remodelamiento vascular al activar las células endoteliales y al inducir la proliferación de las CMLV y la activación de los mecanismos antiapoptóticos en las arterias pulmonares. Los datos en conjunto sugieren que la inflamación es un componente fisiopatogénico importante en la HAP, motivo por el cual, los procesos que suprimen la inflamación podrían tener un papel terapéutico en la enfermedad.

En los animales con deficiencia de adiponectina, se observan infiltrados inflamatorios perivasculares, activación del endotelio vascular pulmonar, aumento de la presión arterial pulmonar y una reacción vascular eosinofílica exagerada en respuesta a la inflamación pulmonar alérgica; el resultado final es la transformación muscular de la vasculatura. De manera llamativa, en dicho modelo la eliminación de los eosinófilos evita la aparición de HAP.

La adiponectina suprime el crecimiento y la proliferación vascular

La HAP se caracteriza por el estrechamiento o la obliteración de la luz vascular, como consecuencia del engrosamiento de la pared de los vasos. En las arterias de gran calibre, el fenómeno, por lo general, es secundario a la hipertrofia de la capa media, en tanto que, en las arterias pulmonares de menor calibre y en los vasos precapilares, parece relacionarse con la aparición de lesiones plexiformes. Estas modificaciones podrían ser atribuibles a la proliferación y migración de células mesenquimáticas que expresan actina de músculo liso. Alternativamente, dichas células podrían derivar de células progenitoras en la circulación. Cualquiera sea el origen, estas células son capaces de dividirse y de responder a estímulos mitogénicos.

En este contexto, numerosos trabajos demostraron una mayor concentración de ciertos factores de crecimiento en las biopsias pulmonares de los pacientes con HAP. El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) son algunos ejemplos; todos ellos están incrementados en las arterias pulmonares distales de los enfermos con HAP e inducen la proliferación de CMLV.

Si bien la adiponectina no tendría un papel importante en la regulación del crecimiento, ejercería efectos significativos sobre el remodelamiento vascular. In vitro, la adiponectina suprime la proliferación y migración de las CMLV, mientras que, en los modelos in vivo de deficiencia de adiponectina, se constató mayor acumulación de CMLV en las paredes vasculares, luego de la injuria de los vasos. En estos modelos también se comprueba un mayor remodelado cardíaco, sobrecarga de presión e infartos de mayor tamaño luego de la isquemia. Los animales con deficiencia de adiponectina presentan un remodelado más intenso de la vasculatura pulmonar, en el contexto de inflamación vascular pulmonar.

La adiponectina inhibe la proliferación celular por mecanismos no relacionados con los efectos sobre la inflamación. Por ejemplo, en un trabajo reciente en un modelo de HAP inducida por inflamación, la expresión excesiva de adiponectina disminuyó el remodelamiento vascular pulmonar sin modificaciones en la inflamación. Por su parte, la adiponectina afecta en forma directa diversas vías que participan en la proliferación y el crecimiento de las CMLV.

El PDGF, EGF y el factor de crecimiento fibroblástico (FGF) estimulan la proliferación de las CMLV mediante la fosforilación de la quinasa PKB (AKT1) y por efectos sobre la vía de mTOR, la cual estimula el crecimiento y la proliferación celular. La adiponectina inhibe la activación de mTOR inducida por factores de crecimiento, mediante la activación de la quinasa AMPK. Asimismo, la adiponectina se une directamente a los factores de crecimiento y regula, así, su unión a los receptores específicos.

Según los resultados de dos estudios, el mayor número de CMLV que se observa en la HAP derivaría de células preexistentes que migran alrededor de los vasos, proliferan y forman músculo nuevo. En el proceso de desdiferenciación, proliferación y nueva diferenciación hacia un fenotipo contráctil, intervendrían diversos factores de transcripción, entre ellos el factor de respuesta al suero (SRF, por sus siglas en inglés). De hecho, el SRF es uno de los principales reguladores del crecimiento, migración, supervivencia y diferenciación de las CMLV. Regula la expresión de más de 200 genes, la mitad de los cuales están involucrados en la dinámica del citoesqueleto y en la contractilidad celular. Diversos genes específicos de las CMLV están regulados por el SRF. Un estudio reciente reveló que la adiponectina disminuye la actividad SRF-SRE y, por ende, podría reducir el crecimiento y la proliferación de las CMLV.

La adiponectina como una hormona metabólica

En un estudio, los pacientes con HAP presentaron menor expresión de los receptores gamma activados por el factor proliferador de peroxisomas (PPAR-g) en los pulmones. Los PPAR-g son receptores que regulan la resistencia a la insulina y a la adiponectina. Los ratones con deleción del PPAR-g en las CMLV presentan HAP en forma espontánea y transformación muscular de las arterias pulmonares distales. En otra investigación, la dislipidemia y la resistencia a la insulina fueron más comunes en las mujeres con HAP.

La adiponectina mejora la sensibilidad a la insulina y reduce los niveles de la glucemia y de los ácidos grasos libres en el plasma. Se considera que los beneficios de los agonistas del PPAR-g tienen que ver, al menos en parte, con el aumento de las concentraciones de adiponectina. En un modelo murino, el tratamiento con rosiglitazona indujo un incremento de los niveles de adiponectina y atenuó la HAP.

Conclusiones

Cada vez se dispone de más indicios que sugieren una conexión entre la obesidad y la HAP, independientemente de los efectos de la primera sobre la vasculatura sistémica y del síndrome de hipoventilación asociado con el aumento de la masa grasa. La información en conjunto sugiere que la obesidad, si bien podría no ser un factor etiológico per se, contribuiría con el remodelado de la vasculatura pulmonar y la aparición de HAP. En este contexto, los enfermos obesos con HAP tendrían una evolución más desfavorable respecto de los pacientes delgados. Los estudios futuros serán de gran ayuda para comprender con precisión el verdadero papel de la obesidad en la patogenia de la HAP.

Aunque en forma prematura, es razonable pensar que las estrategias destinadas a aumentar los niveles de la adiponectina puedan ser útiles en los pacientes con HAP, especialmente en aquellos con obesidad y resistencia a la insulina. Por el momento, este objetivo se puede lograr con las tiazolidinedionas, que incrementan la secreción de adiponectina al estimular a los PPAR-g. Sin duda, el efecto de estos fármacos en la HAP merece una atención especial.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología