Eficacia y Seguridad de la Ivabradina en los Pacientes con Asma o Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

• AUTOR : Majewski S, Slomka S, Gorski P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Heart Rate-Lowering Efficacy and Respiratory Safety of Ivabradine in Patients with Obstructive Airway Disease: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Study
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 12(3):179-188, Jun 2012
• MICRO : La reducción selectiva de la frecuencia cardíaca con ivabradina es posible y segura en los pacientes con enfermedades respiratorias obstructivas, de forma tal que el fármaco representa una interesante alternativa a los beta bloqueantes, por lo general contraindicados en los enfermos con estas características.

Introducción

Numerosos estudios demostraron que la mayor frecuencia cardíaca (FC) es un factor predictivo independiente de la mortalidad en la población general, como también en los sujetos con enfermedad cardiovascular. Los beta bloqueantes (BB) son los fármacos más eficaces para reducir la FC. Estos fármacos están indicados en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular (hipertensión arterial, enfermedad coronaria e insuficiencia cardíaca). En los pacientes con enfermedad coronaria, a menos que existan contraindicaciones específicas, los BB representan fármacos de primera línea.

Las contraindicaciones para el uso de BB incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma, entre otras. En estos enfermos, los BB pueden motivar un aumento de la reactividad de la vía aérea y espasmo bronquial y reducir la respuesta a los agonistas beta adrenérgicos, administrados por vía oral o inhalatoria.

La ivabradina forma parte de una nueva clase de agentes selectivos y específicos para reducir la FC; los fármacos de este tipo actúan mediante la inhibición de la corriente If en el nódulo sinusal sin modificar la contractilidad del corazón, la repolarización o la conducción auriculoventricular. Por sus propiedades, en particular por la falta de interacción con los receptores beta adrenérgicos, la ivabradina podría ser especialmente útil en los pacientes con enfermedades bronquiales obstructivas. Sin embargo, por el momento, esta posibilidad no se analizó con precisión.

En el presente estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y cruzado, los autores evaluaron los efectos de la ivabradina sobre la FC, la función respiratoria, la utilización de medicación de rescate y la tolerabilidad en pacientes con asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Pacientes y métodos

La investigación se llevó a cabo en una única institución; abarcó 20 enfermos con asma y otros 20 pacientes con EPOC, diagnosticados según los criterios de las normativas internacionales. Los participantes no debían haber presentado exacerbaciones de la enfermedad respiratoria en el mes anterior al estudio y debían reunir los siguientes requisitos: tener de 18 a 75 años y FC promedio en el registro Holter de 60 latidos o más por minuto. Los pacientes debían presentar ritmo sinusal; durante el estudio se prohibió el uso de todos los fármacos que interactúan con la ivabradina (agentes metabolizados por el sistema enzimático hepático citocromo P450 [CYP3A4]). Los participantes fueron asignados aleatoriamente a una de dos secuencias de tratamiento: ivabradina-placebo (IP) o placebo-ivabradina (PI). La ivabradina se indicó en dosis de 7.5 mg dos veces por día durante 5 días; las secuencias estuvieron separadas por un intervalo de por lo menos 2 días.

Los pacientes realizaron espirometría y electrocardiograma (ECG) de 24 horas durante la fase de rastreo. En planillas diarias refirieron los síntomas respiratorios (tos, sibilancias, disnea, expectoración, limitaciones para la actividad física y despertares nocturnos) en escalas de 0 (ausencia de síntomas) a 4 puntos (manifestaciones importantes). También, reflejaron la utilización de medicación de rescate (número de disparos de salbutamol por día). Con un dispositivo hogareño, los enfermos registraron el flujo espiratorio máximo (FEM) matutino y vespertino, justo antes de la ingesta de la medicación y una hora más tarde. Al tercer día de cada una de las fases de 5 días, realizaron un nuevo registro ECG de 24 horas. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos y los efectos adversos graves.

Los datos con distribución normal se analizaron con pruebas de la t, en tanto que aquellos sin distribución normal se evaluaron con pruebas de la U de Mann-Whitney. Se calculó el área bajo la curva del FEM (ABCFEM-tiempo).

Resultados

El estudio se llevó a cabo entre 2009 y 2011; no se registraron diferencias significativas entre los grupos (IP y PI), de modo tal que los valores se evaluaron por separado para los pacientes con asma o con EPOC.

La FC promedio en el registro Holter fue significativamente más baja en los pacientes asmáticos, durante el tratamiento con ivabradina, respecto de la fase con placebo (67.4 ± 8.38 en comparación con 82.85 ± 11.19 latidos por minuto [lpm]; p < 0.001); el mismo fenómeno se comprobó en los sujetos con EPOC (69.75 ± 8.9 respecto de 81.05 ± 9.75 lpm; p < 0.001). Se observaron los mismos resultados al considerar la FC mínima en los pacientes con asma (49.65 ± 7.3 y 59.2 ± 9.22 lpm; p < 0.001) y en los enfermos con EPOC (54.35 ± 8.56 respecto de 59.8 ± 8.12 lpm; p = 0.046). La FC máxima en los enfermos con asma y EPOC fue de 111.4 ± 13.43 en comparación con 134.6 ± 13.75 lpm (p < 0.001) y de 108.5 ± 11 respecto de 122.85 ± 13.53 lpm (p < 0.001), respectivamente.

La ivabradina se asoció con reducciones significativas de la FC en todos los enfermos (p < 0.05 en todos los casos), un fenómeno que no se registró con el placebo.

No se encontraron diferencias importantes en los sujetos con asma o EPOC en los valores del FEM matutino y vespertino, entre la fase de tratamiento con ivabradina o placebo; tampoco se observaron diferencias en el ABCFEM-tiempo. La variabilidad diurna promedio del FEM no difirió. No se comprobaron diferencias entre los tratamientos en el puntaje sintomático diario promedio ni en la utilización de medicación de rescate.

La frecuencia y la gravedad de los efectos adversos fueron similares durante la administración de ivabradina o placebo; la única excepción fueron las manifestaciones visuales (fotopsias) referidas por 2 enfermos con asma, durante el tratamiento con ivabradina. Los efectos adversos fueron de intensidad leve y tuvieron lugar en asociación con los cambios súbitos en la intensidad de la luz. Todas las manifestaciones secundarias remitieron espontáneamente.

Discusión

La ivabradina es un fármaco eficaz para reducir la FC y no compromete la funcionalidad respiratoria en los pacientes con asma o EPOC. La ivabradina fue bien tolerada; con excepción de los síntomas visuales, los efectos adversos fueron semejantes a los observados con el placebo.

La disminución de la FC es un efecto clínico importante. De hecho, la eficacia antiisquémica de los BB es atribuible, al menos en parte, a la reducción de la FC. Los BB disminuyen la mortalidad de los pacientes con infarto de miocardio y con insuficiencia cardíaca; en estos últimos representan un pilar terapéutico esencial.

Se estima que del 2% al 4% de los adultos presenta angina de pecho estable; la frecuencia llega a aproximadamente el 20% en los hombres de 65 a 74 años. Numerosos trabajos mostraron que los BB mejoran la evolución de los sujetos con enfermedad cardiovascular y que prologan la supervivencia en los pacientes con infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca. No obstante, estos fármacos habitualmente se evitan en los sujetos con asma y EPOC porque se considera que pueden agravar la funcionalidad respiratoria. El riesgo podría ser mayor con los BB no selectivos (propranolol) que actúan sobre los receptores beta1 y beta2 adrenérgicos en comparación con los fármacos cardioselectivos (atenolol y metoprolol) que actúan, fundamentalmente, sobre los receptores beta1. Sin embargo, según un estudio, incluso los BB cardioselectivos pueden ocasionar espasmo bronquial en los pacientes con obstrucción de las vías aéreas. Cabe destacar que estos enfermos han sido, por lo general, excluidos de las investigaciones con BB.

Las normativas internacionales hacen hincapié en los beneficios de los BB en los pacientes con insuficiencia cardíaca. No obstante, estos pacientes presentan EPOC con frecuencia. En las mismas guías, la presencia de asma se considera una contraindicación para el uso de BB; para la EPOC, empero, las pautas son menos precisas.

Aun así, según los resultados de 2 metanálisis previos, los BB cardioselectivos parecen ser seguros en los pacientes con enfermedad respiratoria obstructiva leve a moderada. Más todavía, una investigación retrospectiva reciente sugirió que los BB reducirían la mortalidad y las exacerbaciones de la EPOC cuando se los utiliza en forma combinada con el tratamiento respiratorio. Sin embargo, el tema sigue motivando preocupación y la mayoría de los profesionales opta por no indicar BB en estos enfermos.

La ivabradina es un inhibidor específico de la corriente If que induce una reducción importante de la FC, dependiente de la dosis; en cambio, ejerce efectos mínimos sobre la contractilidad del miocardio, la presión arterial, la conducción intracardíaca y la repolarización ventricular. El beneficio antiisquémico de la ivabradina se demostró en enfermos con angina de pecho estable y en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo. No obstante, la información para los sujetos con enfermedad respiratoria es limitada. Los hallazgos de la presente investigación confirmaron la eficacia clínica y la seguridad respiratoria de la ivabradina.

Conclusiones

Por lo general, el uso de BB se evita en los pacientes con enfermedades bronquiales obstructivas. La ivabradina es un nuevo inhibidor de la corriente If que actúa específicamente en el nódulo sinusal, con propiedades bradicárdicas exclusivas. Los hallazgos del presente estudio en enfermos con asma y EPOC indicaron que la ivabradina reduce la FC sin afectar el control de los síntomas bronquiales ni la funcionalidad respiratoria, de forma tal que el fármaco representa una excelente opción para lograr la disminución de la FC en estos enfermos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología