Eficacia y la Seguridad de la Terapia con Antiarrítmicos en Pacientes Ancianos

• AUTOR : Deneer V, van Hemel N
• TITULO ORIGINAL : Is Antiarrhythmic Treatment in the Elderly Different? A Review of the Specific Changes
• CITA : Drugs & Aging 28(8):617-633, 2011
• MICRO : No existen contraindicaciones absolutas para la prescripción de antiarrítmicos en pacientes ancianos. Sin embargo, se destaca la importancia del control de la eficacia y seguridad del tratamiento en función de los síntomas, el electrocardiograma, la determinación de los niveles circulantes y el cumplimiento terapéutico, entre otras variables.

Introducción

Los antiarrítmicos constituyen el principal tratamiento preventivo o supresor de las arritmias auriculares y ventriculares. Su prescripción se fundamenta en los presuntos mecanismos patogénicos y el sitio de origen de las arritmias. Tanto la biodisponibilidad como la depuración de los antiarrítmicos provocan repercusiones sobre sus niveles plasmáticos y sus efectos sobre el sistema de conducción. Ciertos factores, como la edad y el uso de otros fármacos, pueden influir en la dosis por administrar. Además, la prescripción de antiarrítmicos se ha modificado en virtud del mejor conocimiento de sus efectos adversos, como su acción arritmogénica, y el mayor número de comorbilidades de los sujetos añosos que reciben diversos fármacos. La indicación de antiarrítmicos en los mayores de 70 años se vincula a dificultades, como la presencia de comorbilidades, la reducción de la depuración de estos fármacos, el menor cumplimiento terapéutico y la falta de comprensión de la prescripción.

En esta revisión se describen las diferencias específicas en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los antiarrítmicos en los ancianos en comparación con los sujetos más jóvenes, y las consideraciones relacionadas con la farmacogenética. Con este objetivo, se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos, así como un análisis de la información disponible en libros de texto y en los resúmenes de la presentación comercial de cada producto.

Cambios patogénicos

El envejecimiento se asocia con la prolongación de la duración del potencial de acción y del período refractario efectivo a nivel auricular y ventricular. Asimismo, se observa una menor velocidad de conducción en el nodo auriculoventricular. La fibrosis relacionada con el envejecimiento provoca rigidez del miocardio ventricular, con menor distensibilidad e incremento de la presión durante la diástole, que conlleva un mayor diámetro auricular.

En los ancianos sanos, hay una reducción de la respuesta a las catecolaminas y de la actividad refleja de los barorreceptores. Por consiguiente, el origen de las arritmias se modifica, con mayor repercusión de las áreas cicatrizales provocadas por infartos o isquemia. Las arritmias recurrentes desencadenan una remodelación estructural y eléctrica, así como un entorno que favorece el comienzo o la perpetuación de las arritmias auriculares y ventriculares.

Farmacocinética y farmacodinámica

Las modificaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas vinculadas con el envejecimiento se relacionan con la mayor vulnerabilidad de los ancianos a los efectos adversos. Las repercusiones sobre la farmacocinética dependen de las características propias de cada fármaco (estado de ionización ante un pH dado, lipofilia, porcentaje de unión a las proteínas, vía de metabolismo, proporción de eliminación renal). En estos pacientes hay un incremento de la masa grasa con reducción del contenido hídrico corporal total; por lo tanto, se producen cambios en el volumen de distribución de los fármacos en función de su solubilidad en medios lipídicos o acuosos. Asimismo, dado que los efectos farmacológicos se correlacionan con la fracción libre en el plasma, las alteraciones en la unión a las proteínas plasmáticas resultan de gran importancia clínica. Por otra parte, el sistema microsomal hepático desempeña un papel relevante en el metabolismo de muchos fármacos; la depuración de estos mediada por la isoenzima CYP3A4 se reduce con el envejecimiento.

Las modificaciones en los efectos de los fármacos en los ancianos también pueden atribuirse a los cambios en el sistema cardiovascular, en el contexto de una menor cantidad y capacidad de respuesta de los receptores beta-adrenérgicos.

Dosis de antiarrítmicos

Se dispone de escasa información científica relacionada con la farmacocinética y la farmacodinámica de los antiarrítmicos en los ancianos, en quienes la insuficiencia renal, cardíaca o hepática puede modificar las propiedades farmacocinéticas, con la consiguiente necesidad de ajustes en la dosificación. En presencia de una depuración de creatinina de entre 10 y 50 ml/min, ciertos fármacos (digoxina, sotalol, disopiramida) requieren una reducción de la dosis. No se cuenta con datos de estudios clínicos acerca de la farmacocinética de los antiarrítmicos en los pacientes con una depuración de creatinina inferior a 10 ml/min o en terapia con hemodiálisis. En este contexto, la reducción de la dosis se realiza a partir de datos como el área baja la curva o la concentración plasmática.

El sobrepeso y la obesidad repercuten sobre la farmacocinética debido al incremento absoluto y relativo de la masa grasa, por un lado, y a la reducción relativa pero con aumento absoluto de la masa magra, por el otro. La amiodarona es un antiarrítmico muy lipofílico que se acumula en el tejido adiposo, con mayor volumen de distribución y reducción de las concentraciones circulantes. En los sujetos obesos tratados a largo plazo, se comprueba un incremento del nivel plasmático, dada la menor depuración de la proporción circulante del fármaco ante el aumento del tejido adiposo. Como contrapartida, el sotalol es un antiarrítmico hidrofílico con mayor afinidad por la masa magra, por lo cual la probabilidad de alteraciones farmacocinéticas es reducida en los individuos con obesidad.

Por otra parte, la flecainida, la propafenona y el metoprolol son sustratos de la isoenzima CYP2D6; el gen que codifica esta enzima se caracteriza por un elevado polimorfismo. La variante CYP2D6*5 se asocia con una menor capacidad metabólica de estos antiarrítmicos y se describe en el 5% a 10% de los sujetos de raza blanca. En estos casos, se recomienda una reducción de la dosis inicial del 50% (flecainida, metoprolol) o del 70% (propafenona). La glucoproteína P (un transportador de membrana asociado con la absorción, distribución y depuración de fármacos) es codificada por el gen ABCB1. Las variaciones genéticas C1236T, G2677T y C3435T se han vinculado a un incremento de la concentración plasmática de digoxina, en especial en presencia de un haplotipo que incluye las 3 mutaciones.

Los pacientes de edad avanzada suelen recibir numerosos fármacos en el contexto del mayor número de comorbilidades. Tanto la quinidina como la disopiramida, la propafenona y la amiodarona se relacionan con un incremento de los efectos de las cumarinas. Se advierte que la administración conjunta de digoxina y verapamilo se asocia con un incremento de los niveles circulantes de este digitálico. Además, se describen interacciones en relación con el metabolismo de los antiarrítmicos; los inhibidores de la isoenzima CYP2D6 (quinidina, propafenona, amiodarona, paroxetina) se vinculan a mayores concentraciones de metoprolol, mientras que los inhibidores de la isoenzima CYP3A4 (como el jugo de pomelo) provocan un aumento de los niveles circulantes de disopiramida, diltiazem y dronedarona, entre otros. En cambio, esta isoenzima es inducida por efecto de la rifampicina, la carbamazepina y la fenitoína, lo que desencadena una reducción de la concentración plasmática y de la eficacia de esos antiarrítmicos.

Intervalo QT

La disopiramida, la quinidina, el sotalol y la amiodarona pueden prolongar el intervalo QT corregido (QTc) del electrocardiograma (ECG), con riesgo de taquicardia ventricular polimorfa. Otros fármacos utilizados en enfermedades no cardiovasculares también pueden asociarse con estos efectos. Debe evitarse la combinación de 2 fármacos con capacidad para prolongar el intervalo QTc; en caso de ausencia de alternativa, se propone la vigilancia del ECG durante el tratamiento. Se advierte que los ancianos son más vulnerables, debido a comorbilidades como la hipopotasemia, la bradicardia y los eventos de fibrilación auricular paroxística, entre otros procesos subyacentes.

Seguridad en el uso de antiarrítmicos

La determinación de los niveles circulantes puede constituir una forma de individualizar y optimizar la terapia antiarrítmica para los fármacos cuyo intervalo terapéutico ha sido definido. No obstante, en muchos casos se han establecido los valores necesarios para la supresión de las extrasístoles ventriculares, sin datos acerca del intervalo apropiado para el mantenimiento del ritmo sinusal o la reducción de la respuesta ventricular en los pacientes con fibrilación auricular. La estimación de los niveles de quinidina, disopiramida, flecainida, propafenona, amiodarona y digoxina podrían ser útiles en los ancianos para definir la necesidad de ajuste de las dosis, si bien este recurso no reduce la importancia de la evaluación y el control del ECG, en especial en relación con el complejo QRS y el intervalo QTc, debido a la variabilidad interindividual entre los cambios en estos parámetros y los niveles plasmáticos de algunos antiarrítmicos. La amiodarona es un fármaco muy utilizado a pesar de sus efectos adversos no cardíacos, entre los que se mencionan la toxicidad pulmonar y tiroidea, en especial en los ancianos.

Eficacia y elección de un antiarrítmico

La eficacia de estos fármacos se define como la capacidad de revertir una arritmia y recuperar el ritmo sinusal, o bien para reducir o suprimir la incidencia de arritmias a lo largo del tiempo. Estos efectos pueden cuantificarse, ya sea a partir de la atenuación de las manifestaciones clínicas de la arritmia o mediante la observación objetiva de los registros de ECG. Dada la escasa correlación entre los síntomas de arritmias como la fibrilación auricular y los registros del ECG, los parámetros electrocardiográficos son una forma más apropiada para comprobar los efectos de estos fármacos. Asimismo, la diferente percepción de la arritmia por parte de los ancianos, como consecuencia del eventual deterioro físico y cognitivo, convierte los síntomas en manifestaciones de menor confiabilidad para definir la eficacia del tratamiento.

La selección de un antiarrítmico en los ancianos se determina sobre la base de factores como el objetivo de tratamiento, el cumplimiento terapéutico esperado, la posible interacción con otros fármacos, y la función renal y hepática. Para una correcta dosificación, se considera adecuada la evaluación de parámetros propios del paciente (edad, peso, antecedentes de efectos adversos), las comorbilidades (insuficiencia renal, cardíaca o hepática), el uso de otros fármacos, el ECG inicial y, si están disponibles, la genotipificación de enzimas, como CYP2D6, y la determinación de los niveles plasmáticos.

Conclusiones

Si bien no existen contraindicaciones absolutas para la prescripción de antiarrítmicos en los ancianos, por lo cual los fármacos de elección no difieren de los administrados a las personas más jóvenes, suele requerirse una disminución de la dosis inicial. Asimismo, se ha sugerido la utilización de una menor dosis de mantenimiento, de acuerdo con parámetros como el peso corporal, el funcionamiento renal y hepático, las comorbilidades y el uso de otros fármacos. Se concluye destacando la necesidad de un control de la eficacia y seguridad del tratamiento en función de los síntomas, los hallazgos del ECG, las determinaciones de los niveles circulantes y el cumplimiento terapéutico, entre otras variables.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología