Ambroxol Reduce el Número de Exacerbaciones en los Síntomas Graves de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

• AUTOR : Malerba M, Ponticiello A, Grassi V y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effect of Twelve-Months Therapy With Oral Ambroxol in Preventing Exacerbations in Patients With COPD. Double-Blind, Randomized Multicenter, Placebo-Controlled Study (The AMETHIST Trial)
• CITA : Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 17(1):27-34, Feb 2004
• MICRO : El ambroxol es un mucolítico que aumenta la producción de surfactante y disminuye la viscosidad del moco; cuando se lo utiliza en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica no se observan diferencias significativas en cuanto a la prevención de exacerbaciones en los síntomas leves en comparación con placebo.

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por obstrucción del flujo aéreo, tos crónica y producción de esputo con aumento del moco intraluminal, que cual promueve la colonización bacteriana y, por consiguiente, las exacerbaciones agudas. En los pacientes con EPOC, la hipersecreción de moco puede incrementar la morbilidad y la mortalidad. Los fármacos que actúan sobre el moco disminuyen la hiperviscosidad de las secreciones bronquiales ya que, por un lado, tienen acción directa sobre el moco y, por el otro, modifican la acción metabólica de las células que lo secretan. El tratamiento permanente con fármacos que regulan la producción de moco en pacientes con EPOC, especialmente en aquellos con antecedente de bronquitis crónica, podría estimular la expectoración y limitar las recurrencias de las exacerbaciones. Este efecto ha sido informado para la N-acetilcisteína, el ambroxol y otros mucolíticos. Sin embargo, aún no se han realizado ensayos a gran escala que evalúen la eficacia a largo plazo de estas drogas en la prevención de las exacerbaciones de la EPOC.

El ambroxol es un mucolítico que estimula la actividad mucociliar y la producción de surfactante endógeno. En pacientes con EPOC, esta droga disminuye la viscosidad del moco e incrementa la velocidad de transporte mucociliar.

En este contexto, se llevó a cabo un estudio prospectivo, a doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, con el fin de investigar la eficacia a largo plazo (un año) del tratamiento con ambroxol en la prevención de las exacerbaciones agudas de la EPOC.

Métodos

Se diseñó un estudio multicéntrico (con 26 centros participantes), prospectivo, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, en el que se incluyeron pacientes ambulatorios con una edad comprendida entre los 40 y los 75 años, con diagnóstico de EPOC y antecedente de bronquitis crónica. Además, para ser incluidos en el estudio, los pacientes debían presentar un volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) entre el 60% y el 80% del valor predecible, hallazgos patológicos en la auscultación del tórax y al menos un episodio de exacerbación de la bronquitis en los 12 meses previos. Como criterios de exclusión, se consideró la presencia de fibrosis quística, bronquiectasias, asma o enfisema centrolobulillar. Asimismo, se excluyeron los pacientes con úlcera péptica, insuficiencia hepática, renal o cardíaca.

Los participantes reclutados recibieron ambroxol o placebo durante 12 meses. Se prohibió el uso de otros mucolíticos, antitusígenos o corticoides orales e inhalatorios durante el estudio. La función pulmonar fue evaluada al comienzo del ensayo y luego de 30, 90, 180, 300 y 360 días.

Se estableció un período de reposo farmacológico previo al inicio del tratamiento, de 7 días de duración, en el cual no se permitió el uso de mucolítico, antitusígeno o corticoides, ya fuesen orales o inhalatorios. Durante este período se realizó el examen físico, la confección de la historia clínica y la espirometría en todos los pacientes. Con esta última se determinó el VEF1, la capacidad vital forzada (CVF) y la relación VEF1/CVF. Desde el primer día, cada participante debió llevar un registro diario de los síntomas, cambios en la medicación, uso de medicación de rescate o cualquier evento adverso aparecido. La presencia de síntomas relacionados con la frecuencia e intensidad de la tos, la disnea y la dificultad en la expectoración debía ser informada en todos los casos.

Un episodio de exacerbación fue definido como la presencia de moco purulento sumado a por lo menos uno de los siguientes criterios: fiebre de 38° C o más, malestar general, disnea, dificultad en la expectoración o leucocitosis.

Se examinó cada paciente una vez al mes en los primeros 6 meses, y cada 2 meses en los siguientes 6 meses. En cada consulta se revisó el registro diario de síntomas y la aparición de exacerbaciones o eventos adversos.

Los pacientes reclutados debieron interrumpir el uso de corticoides al menos 4 semanas antes del comienzo del estudio, así como de otras medicaciones, como mucolíticos, antitusígenos o antibióticos, al menos 7 días antes. Se permitió el uso de agonistas beta 2 y teofilina durante el ensayo.

El objetivo principal del estudio fue evaluar si el tratamiento con ambroxol, comparado con placebo, daba como resultado un número significativo de pacientes libres de exacerbaciones en los primeros 6 meses (invierno) y a los 12 meses. Además, como criterios secundarios de evaluación se consideraron las características de la tos (intensidad y frecuencia), la dificultad en la expectoración y la presencia de disnea. También se evaluó el número de días de tratamiento antibiótico, días de trabajo perdidos y días de hospitalización.

Resultados

De las 234 personas incluidas en el estudio, 115 estaban en tratamiento con ambroxol y 119 recibieron placebo. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a las características demográficas y a los análisis clínicos entre ambos grupos de pacientes.

El porcentaje de pacientes libres de exacerbaciones a los 6 meses fue del 63% en los que recibieron ambroxol y del 60% en aquellos tratados con placebo, y a los 12 meses, los porcentajes respectivos fueron 56% y 53%. La probabilidad de tener una exacerbación fue notablemente menor en los meses de verano.

Si bien el número total de exacerbaciones resultó ser más bajo en el grupo del ambroxol comparado con el del placebo, el análisis de los datos no logró demostrar una diferencia estadísticamente significativa, a los 6 ni a los 12 meses.

Por otra parte, se encontró una leve disminución de los síntomas durante el período de tratamiento, pero sin que existieran diferencias significativas entre ambos grupos. El 84% de los pacientes tratados con ambroxol y el 87% de los que recibieron placebo presentaron tos leve o no tuvieron. La tendencia fue similar en el caso de la dificultad en la expectoración, la cual estuvo ausente o fue leve en el 90% de los casos en ambos grupos. Por su parte, el 50% de los participantes tratados con ambroxol y el 53% de los que recibieron placebo no refirieron disnea.

No se hallaron diferencias significativas en cuanto al número de días de terapia antibiótica, días de trabajo perdidos o días de hospitalización entre ambos grupos. Tampoco hubo diferencias en las pruebas de función pulmonar, al comienzo ni a lo largo del estudio.

Al analizar aquellos pacientes que presentaban síntomas más graves antes del comienzo del estudio, el tratamiento con ambroxol obtuvo un porcentaje significativamente más alto de pacientes libres de exacerbaciones al compararlo con placebo. En este caso, el 63% del grupo tratado con ambroxol y el 38% del grupo tratado con placebo no presentaron exacerbaciones durante el año de seguimiento.

Discusión

El presente estudio demostró que el tratamiento con ambroxol no difirió significativamente del placebo en la prevención de las exacerbaciones agudas en pacientes con EPOC. Sin embargo, en el caso de los pacientes con enfermedad más grave, el ambroxol logró una diferencia significativa en el período libre de exacerbaciones en comparación con el placebo, lo cual sugiere que el beneficio del tratamiento con mucolíticos puede apreciarse en aquellos pacientes con síntomas más graves y exacerbaciones repetidas.

El ambroxol estimula la síntesis y liberación de surfactante por parte de los neumonocitos de tipo II. Varios estudios han demostrado la importancia de esta sustancia para reducir la adhesividad del moco a la pared bronquial, mejorar su capacidad de transporte y proteger contra bacterias y agentes irritantes.

El uso continuo de mucolíticos en pacientes con EPOC ha sido estudiado en varios ensayos, generalmente con períodos de seguimiento de menos de 6 meses. La mayoría de estos estudios no demostró un efecto significativo de los mucolíticos sobre los síntomas o la función pulmonar, aunque algunos informaron una disminución en la frecuencia de las exacerbaciones en comparación con el placebo, estimada entre un 40.7% y un 64%. Los resultados del presente estudio confirman estos datos (63% de pacientes en tratamiento con ambroxol libres de exacerbaciones a los 6 meses y 53% a los 12 meses).

Sin embargo, a diferencia de los resultados de estudios previos, la respuesta al placebo es notablemente más alta (59% y 53% a los 6 y 12 meses, respectivamente, en comparación con un porcentaje estimado entre el 10.3% y el 27% en estudios previos). Esto puede deberse al escaso número de exacerbaciones observadas en la cohorte estudiada, lo cual podría tener relación con el tipo de pacientes incluidos. Estos, si bien cumplieron con los criterios para EPOC, en su mayoría no presentaban exacerbaciones y tenían síntomas leves. Los autores del estudio señalan que, de hecho, se eligió este tipo de pacientes para evitar las posibles complicaciones derivadas del tratamiento con otras drogas y para investigar si el ambroxol podía influir sobre los síntomas o la función pulmonar en una etapa no avanzada de la enfermedad.

A fin de minimizar la influencia de este factor sobre los resultados del estudio, se decidió analizar específicamente el subgrupo de pacientes que presentaba síntomas respiratorios más graves. En este caso, la ausencia de exacerbaciones en los pacientes tratados con placebo fue del 38%, porcentaje que concuerda más con los datos arrojados por los estudios previos (alrededor del 27%). Esta observación sugiere que los beneficios del efecto de los mucolíticos pueden apreciarse mejor en aquellos pacientes con formas clínicas más graves de la enfermedad.

Conclusión

No se encontró una diferencia estadísticamente significativa a largo plazo (un año) entre la terapia con ambroxol y el placebo en la prevención de exacerbaciones en pacientes con EPOC. Sin embargo, en el subgrupo de pacientes con síntomas respiratorios más graves se observó una diferencia estadísticamente significativa en cuanto al período libre de exacerbaciones entre el ambroxol y el placebo.

De este modo, el tratamiento continuo con ambroxol para prevenir las exacerbaciones en pacientes con EPOC podría estar indicado para aquellos con síntomas respiratorios más graves (tos, hipersecreción de moco y dificultad en la expectoración) e historia de exacerbaciones frecuentes. Por lo tanto, la decisión de prescribir mucolíticos debe tomarse luego de una cuidadosa evaluación de las condiciones clínicas y funcionales de cada paciente.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología