Determinan el Papel de los Antagonistas de la Aldosterona en los Enfermos con Infarto Agudo de Miocardio e Insuficiencia Cardíaca

• AUTOR : Sosa Liprandi A, Sosa Liprandi M, Martínez F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Rol del Bloqueo Aldosterónico en la Insuficiencia Cardíaca Post Infarto Agudo de Miocardio
• CITA : Insuficiencia Cardíaca 7(2):61-66, Abr 2012
• MICRO : En la actualidad, el antagonismo de la aldosterona representa uno de los pilares terapéuticos esenciales para evitar la remodelación cardíaca y la progresión a insuficiencia cardíaca crónica en enfermos con disfunción del ventrículo izquierdo posterior a un infarto de miocardio.

Introducción

Cincuenta profesionales de diversos centros de la República Argentina participaron en 2 reuniones de consenso en las cuales se evaluó la utilidad de la inhibición de la aldosterona en distintas situaciones. Los aspectos analizados fueron el papel del bloqueo de la aldosterona en la insuficiencia cardíaca posterior al infarto agudo de miocardio, en la insuficiencia cardíaca (IC) crónica y en el tratamiento de la hipertensión arterial refractaria y de los estados de hiperaldosteronismo; los fármacos más apropiados para utilizar simultáneamente con los inhibidores de la aldosterona, y la modalidad óptima para seguir el bloqueo aldosterónico a largo plazo.

La primera reunión del grupo de expertos tuvo lugar en Buenos Aires, en noviembre de 2010.

Fisiopatología de la aldosterona

Dado que el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) participa en numerosos efectos adversos, en los últimos 30 años se han creado fármacos destinados a bloquearlo. Diversos trabajos clínicos confirmaron los beneficios de los bloqueantes de los receptores de mineralocorticoides (RM) en la insuficiencia cardíaca (IC) de distinta etiología. El antagonismo de los RM también es útil en la hipertensión arterial, el síndrome metabólico, la aterosclerosis y las enfermedades vasculares. Más recientemente, el bloqueo de los RM se ha convertido en uno de los pilares terapéuticos fundamentales para evitar o revertir la remodelación cardíaca y la progresión a la IC.

Desde su descubrimiento, y hasta mediados de la década de 1990, la aldosterona sólo se vinculó a la homeostasis del sodio y el agua; sin embargo, el reconocimiento de los efectos profibróticos de la hormona representó un cambio revolucionario en función de los mecanismos fisiopatogénicos de las enfermedades cardiovasculares. En una revisión reciente que incluyó 19 trabajos clínicos con bloqueantes de la aldosterona -eplerenona, espironolactona y canrenona- en pacientes con IC crónica y con IC posterior al IAM, el bloqueo de la aldosterona redujo la mortalidad global 20%, aumentó la fracción de eyección 3.1% y disminuyó el índice de internaciones.

Luego del IAM, la remodelación cardíaca es la causa más importante de IC y muerte; por lo tanto, los fármacos que suprimen este proceso podrían ser de gran ayuda para evitar el deterioro funcional progresivo, las arritmias y la IC congestiva. En al menos 2 trabajos, los niveles séricos altos de aldosterona luego del IAM se asociaron con el índice de eventos cardiovasculares y de mortalidad.

Papel del bloqueo de la aldosterona

En el Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES), realizado en 1999 en pacientes con IC grave, el bloqueo de la aldosterona mediante la administración de 25 mg diarios de espironolactona, en combinación con el tratamiento convencional con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), disminuyó el riesgo de mortalidad un 30%. El riesgo de progresión a IC y de muerte súbita también se redujo en forma significativa. La mortalidad disminuyó un 35%. Los estudios posteriores sugirieron que el papel beneficioso de la espironolactona podría obedecer a los efectos sobre la remodelación intersticial.

Los resultados del estudio RALES confirmaron la utilidad del tratamiento con bloqueantes de los receptores de la aldosterona en los enfermos con IC congestiva de clase III a IV de la New York Heart Association, relacionada con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (recomendación de clase I, nivel de evidencia A, según las guías de tratamiento del American College of Cardiology y de la American Heart Association, de la Sociedad Europea de Cardiología y del Consenso de la Sociedad Argentina de Cardiología).

El Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS), un trabajo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, analizó los efectos de la eplerenona en 6 632 pacientes (29% mujeres) con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (fracción de eyección igual o inferior a 40%) posterior al IAM e IC, o con disfunción sistólica aislada en enfermos con diabetes. El reclutamiento tuvo lugar entre 3 y 14 días después del IAM (7.3 días en promedio) y la media del seguimiento fue de 16 meses (0 a 33 meses). Los pacientes asignados al grupo activo recibieron una dosis promedio de eplerenona de 42.6 mg diarios. El 45% de los enfermos habían sido sometidos a procedimientos de revascularización coronaria o reperfusión del miocardio antes del inicio del estudio; 86% estaban tratados con IECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II), 75% recibían beta bloqueantes y 61% estaban medicados con diuréticos. En el ensayo se excluyeron los enfermos con niveles séricos de potasio y creatinina > 5 mmol/l y > 2.5 mg/dl, respectivamente. Tampoco se incluyeron los tratados con fármacos ahorradores de potasio. La dosis inicial de eplerenona fue de 25 mg diarios; al mes, pudo duplicarse según la tolerancia y la concentración plasmática de potasio. Los parámetros principales de evaluación fueron el intervalo hasta la mortalidad global o cardiovascular, y hasta nuevas internaciones por motivos cardiovasculares (IC, accidente cerebrovascular [ACV] o arritmias).

En el primer año del estudio, los índices de mortalidad fueron de 11.8% en el grupo activo y de 13.6% en el grupo con placebo; los porcentajes correspondientes al final del ensayo fueron 14.4% y 16.7%; por lo tanto, la reducción de la mortalidad global fue de 15% (riesgo relativo [RR] = 0.85; p = 0.008). El beneficio se atribuyó casi por completo a la reducción de 17% de la mortalidad cardiovascular (RR = 0.83; p = 0.005), en tanto que la mortalidad no atribuible a eventos cardiovasculares fue semejante en ambos grupos.

La frecuencia de muerte súbita se redujo 21% en los pacientes asignados a eplerenona en comparación con los sujetos del grupo con placebo (RR = 0.79; IC 95% 0.64 a 0.97; p = 0.03). El beneficio fue, incluso, más importante en el subgrupo de pacientes con fracción de eyección de 30% o más baja, en quienes el riesgo de muerte súbita se redujo un 33% (RR = 0.67; IC 95% 0.50 a 0.91; p = 0.009).

En los pacientes tratados en forma óptima con beta bloqueantes y IECA o ARA II más eplerenona, la mortalidad disminuyó 27% (RR = 0.73; p < 0.001); sin embargo, la reducción fue más marcada aún en los sujetos que no recibían IECA o beta bloqueantes. El tratamiento con eplerenona se asoció con un descenso de la necesidad de internación por IC de 15% (RR = 0.85; p = 0.003).

Cuando se analizaron los resultados a los 30 días, se comprobó que el bloqueo de la aldosterona debe comenzar lo antes posible, ya que los beneficios se observaron fundamentalmente en los primeros días que siguen al IAM, período en el cual se constató una reducción de la mortalidad global de 31% (RR = 0.69; p = 0.004), de la mortalidad cardiovascular de 32% (p = 0.003) y del riesgo de muerte súbita de 37% (RR = 0.63; p = 0.051). El efecto beneficioso de la eplerenona fue más importante aún en los enfermos con mayor compromiso de la función del ventrículo izquierdo: en los sujetos con fracción de eyección de 30% o más baja, el índice de muerte súbita disminuyó 58%. El fármaco también fue útil en los pacientes diabéticos.

La disminución de la mortalidad se observó pronto, a partir de los 10 días de terapia, de modo que el tratamiento debería comenzar antes del alta; la dosis debe ajustarse según los niveles séricos de potasio. Aunque la dosis inicial recomendada es de 25 mg por día, en los enfermos de edad avanzada, con diabetes o con insuficiencia renal, el tratamiento debería comenzar con 12.5 mg diarios.

En el estudio mencionado, la complicación más importante de la terapia fue la hiperpotasemia; la eplerenona, en dosis de 25 a 50 mg por día, se asoció con un incremento absoluto de 4.4% en la frecuencia de hiperpotasemia (niveles de potasio > 5.5 mEq/l) y con aumento de 1.6% en la incidencia de hiperpotasemia grave (concentración plasmática de potasio > 6 mEq/l). Los niveles basales de potasio > 4.3 mEq/l, el índice de filtrado glomerular < 60 ml/min, la diabetes y el tratamiento con antiarrítmicos fueron factores predictivos de la aparición de hiperpotasemia.

De hecho, los factores que aumentan el riesgo de hiperpotasemia en el contexto del tratamiento con bloqueantes de los receptores de aldosterona incluyen la insuficiencia renal moderada a grave; el tratamiento combinado con beta-bloqueantes, IECA, ARA II o inhibidores directos de la renina; la terapia simultánea con suplementos de potasio o con antiinflamatorios no esteroides, y la edad avanzada. La incidencia de ginecomastia fue similar en los hombres tratados con eplerenona o con placebo (0.5% y 0.6%, respectivamente), en tanto que la frecuencia de mastodinia en las mujeres fue de 0.1% y 0.3%, en ese orden.

Conclusiones

Los hallazgos del estudio EPHESUS ampliaron las indicaciones de los bloqueantes de la aldosterona a los enfermos con disfunción del ventrículo izquierdo, luego del IAM, e IC clase funcional III a IV. En la actualidad, el antagonismo de la aldosterona representa un pilar terapéutico esencial, en combinación con los antagonistas neuroendocrinos (beta bloqueantes, IECA y ARA II) para evitar la remodelación cardíaca y la progresión a la IC crónica.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología