Trastornos de la Glándula Tiroides Asociados con el Tratamiento con Amiodarona

• AUTOR : Rizzo LF, Bruno O
• TITULO ORIGINAL : Amiodarona y Disfunción Tiroidea
• CITA : Medicina-Buenos Aires 72(1):63-74, 2012
• MICRO : La amiodarona es un análogo estructural de las hormonas tiroideas; sus propiedades antiarrítmicas y la toxicidad son atribuibles, en parte, a la interacción del fármaco con los receptores nucleares para las hormonas tiroideas. Los enfermos tratados con amiodarona pueden presentar hipotiroidismo o tirotoxicosis.

Introducción. Acción farmacológica

La utilización de la amiodarona como agente antianginoso data de 1962; sin embargo, recién en 1976, Rosenbaum y otros colegas de la Argentina revelaron las propiedades antiarrítmicas de la amiodarona.

La amiodarona es un agente antiarrítmico de clase III de la clasificación de Vaughan Williams, ya que inhibe la actividad Na+K+ ATPasa en las células del miocardio. De esta forma, se asocia con retraso de la fase III de la despolarización y con aumento de la duración del potencial de acción y del período refractario eficaz. No obstante, el fármaco también bloquea los canales de sodio y disminuye la velocidad de conducción (efecto de clase I), reduce la cantidad de receptores beta adrenérgicos (efecto de clase II) y anula los potenciales de acción mediados por las fibras cálcicas (efecto de clase IV).

La amiodarona y el principal metabolito, desetilamiodarona (DEA), tienen una estructura semejante a la de las hormonas producidas por la glándula tiroides, motivo por el cual actúan como análogos de estas en los tejidos, incluso, en la hipófisis.

El 37% del peso molecular de la amiodarona consiste en yodo, de modo tal que cada comprimido de 200 mg aporta unos 75 mg de yodo. Cuando se la administra diariamente en dosis de 200 a 600 mg libera, al ser metabolizada en el hígado, entre 7 y 21 mg de yodo inorgánico. La absorción, luego de la ingesta, es muy variable, de 22% a 80%, en tanto que la biodisponibilidad es de 40% aproximadamente. La amiodarona se caracteriza por tener amplio volumen de distribución e importante acumulación tisular, factores que explican su prolongada vida media. Las concentraciones más altas se alcanzan en el tejido adiposo, hígado, pulmones y tiroides. Existe metabolismo hepático intenso. La vida media de eliminación de la amiodarona y de la DEA es de alrededor de 40 y 57 días, respectivamente. La principal vía de eliminación es el tracto digestivo (65% a 75%). La unión de la amiodarona a los fosfolípidos de los lisosomas explica la acumulación tisular y los efectos adversos asociados con la sustancia, cuya frecuencia es cercana al 15% en el transcurso del primer año de tratamiento.

Acciones de la amiodarona sobre la glándula tiroides

Efectos relacionados con el yodo

El yodo de la amiodarona puede inducir hipotiroidismo o tirotoxicosis. El hipotiroidismo es consecuencia de la inhibición de hormonas tiroideas (HT; efecto Wolff-Chaikoff); por lo general, en los sujetos sanos, es reversible alrededor de 2 semanas después de comenzado el tratamiento. Sin embargo, los enfermos con patologías subyacentes de la glándula tiroides son incapaces de responder a la sobrecarga de yodo, fenómeno que se traduce en el aumento sostenido de los niveles séricos de la TSH y agrandamiento glandular (bocio).

La tirotoxicosis también obedece al compromiso de los mecanismos de autorregulación de la tiroides; en general, el efecto se observa en las regiones con deficiencia de yodo y en los pacientes con trastornos glandulares subyacentes.

Efectos relacionados con la amiodarona

La amiodarona inhibe la actividad de las enzimas deiodinasas (DI, DII y DIII); la supresión de la función de la DI en los tejidos periféricos se asocia con disminución de los niveles de la T3 de 30% y con aumento de la concentración de la T4 de 20% a 40% y de la T3 reversa de 20%. La inhibición de la DII en la hipófisis, por acción de la amiodarona y la DEA, explica el incremento de los niveles de la TSH.

Otros efectos adversos inducidos por la amiodarona incluyen los microdepósitos corneales, anomalías en la piel, trastornos hepáticos, gastrointestinales y neurológicos, y disfunción pulmonar, entre otros.

Amiodarona y disfunción de la glándula tiroides

Aproximadamente, del 15% al 20% de los enfermos tratados con amiodarona presenta disfunción de la glándula tiroides; sin embargo, la frecuencia varía considerablemente en relación con la disponibilidad ambiental de yodo. Así, en un estudio, la prevalencia de tirotoxicosis inducida por amiodarona (TIA) fue más alta en las regiones con deficiencia de yodo (10% en comparación con 2% en las áreas sin deficiencia), en tanto que el hipotiroidismo inducido por la amiodarona (HIA) fue mucho más frecuente en las zonas con cantidades suficientes de yodo (22% respecto de 10% en las regiones con deficiencia). Estos aspectos, como también el perfil hormonal basal, la presencia de anticuerpos antitiroideos y los hallazgos ecográficos, en la tomografía computarizada sin contraste, en la resonancia magnética o en la centellografía, deben ser contemplados antes de indicar el tratamiento con amiodarona. Asimismo, a los 3 meses y, luego cada 6 meses, es recomendable repetir el dosaje de HT. Otro aspecto que merece especial atención tiene que ver con las interacciones farmacológicas entre la amiodarona y la warfarina: la amiodarona inhibe el metabolismo del anticoagulante, con lo que su efecto aumenta; por lo tanto, en los pacientes tratados con amiodarona, la dosis de la warfarina debe reducirse en alrededor de 25%. Cabe destacar que el efecto puede persistir hasta 3 meses después de interrumpido el tratamiento con amiodarona como consecuencia de su prolongada vida media.

Hipotiroidismo inducido por amiodarona (HIA)

Por lo general, este trastorno aparece en el transcurso de los primeros 6 a 18 meses posteriores al inicio de la terapia; en ocasiones, sin embargo, surge más tardíamente. El HIA es más frecuente en las mujeres, en los sujetos de edad avanzada, en los pacientes con trastornos autoinmunes subyacentes de la glándula tiroides y en las regiones sin deficiencia de yodo. La frecuencia del HIA es de 5% a 25%. Las manifestaciones clínicas son semejantes a las del hipotiroidismo primario. El HIA prolongado o grave puede asociarse con arritmias ventriculares (torsades de pointes); menos frecuentemente se lo vinculó con insuficiencia renal aguda que revierte con la administración de levotiroxina y la interrupción de la terapia con amiodarona. La concentración sérica de la amiodarona y la dosis acumulada son semejantes en los sujetos que permanecen eutiroideos y en los pacientes que presentan HIA. En los sujetos que continúan tratados con amiodarona, el HIA no remite en forma espontánea; en cambio, la interrupción de la terapia se asocia con recuperación de la función de la glándula tiroides, en el transcurso de 2 a 4 meses, en el 60% de los enfermos. En el 40% de los pacientes, sin embargo, puede persistir por más tiempo, entre 5 y 8 meses. El tratamiento con amiodarona no parece inducir la formación de anticuerpos antitiroideos.

En los sujetos con disfunción de la tiroides, antes del inicio de la terapia con amiodarona, el HIA suele ser persistente, incluso después que se interrumpe el antiarrítmico. Cabe mencionar que el tratamiento del HIA no siempre es necesario; la decisión de indicar T4 se basa en el grado del hipotiroidismo, la edad del paciente y la enfermedad cardíaca subyacente.

Tirotoxicosis inducida por amiodarona (TIA)

La TIA es más común en los hombres y en las regiones con deficiencia de yodo; la frecuencia estimada es de 5% a 10%. La TIA es una enfermedad grave, asociada con importante morbilidad y mortalidad, especialmente en los individuos que presentan disfunción sustancial del ventrículo izquierdo.

La TIA puede ser de tipo 1a, 1b o 2. La primera de estas formas obedece a la sobrecarga de yodo en los enfermos con bocio multinodular tóxico, en tanto que la TIA tipo 1b es secundaria a la sobrecarga de yodo en sujetos con enfermedad de Graves latente. La TIA de tipo 2 es una forma de tiroiditis química.

La TIA de tipo 1 se caracteriza por la mayor síntesis de HT, en asociación con el exceso de yodo en pacientes con autonomía glandular (efecto Jod Basedow). En cambio, la TIA de tipo 2 obedece al daño citotóxico de la glándula, directamente atribuible al fármaco y a la DEA, y a la liberación de HT a la circulación. También, se describen formas mixtas.

Debido al efecto beta bloqueante de la amiodarona, a la inhibición de la conversión de T4 a T3 y a la acción antagonista de la DEA sobre los receptores para la T3, muchos enfermos con TIA no presentan síntomas. Las manifestaciones clínicas sugestivas de la TIA incluyen las arritmias, la exacerbación de la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardíaca congestiva, la pérdida de peso inexplicable, la hiperhidrosis, las palpitaciones, la hiperpotasemia, la debilidad muscular y la intolerancia al calor, entre otras.

Por lo general, la TIA aparece rápidamente; no obstante, en algunos enfermos recién sucede entre 6 y 9 meses después de interrumpido el tratamiento con amiodarona, como consecuencia del importante depósito tisular y de la vida media prolongada.

A pesar de los trastornos cardíacos, en ciertos pacientes con TIA, la amiodarona no debería interrumpirse porque la sustancia induce, en el miocardio, bradicardia, prolongación del potencial de acción y disminución del consumo de oxígeno, de forma tal que se instala un estado de «hipotiroidismo» cardíaco, similar al que se observa en el hipotiroidismo sistémico. Por ende, la amiodarona ejercería una protección «paradojal» sobre el corazón, en presencia de TIA. La determinación de los niveles de la TSH es el procedimiento más sensible para detectar hipertiroidismo. La presencia de anticuerpos antiperoxidasa y anti-receptor de TSH permite diagnosticar enfermedad de Graves.

Diferencias entre los distintos tipos de TIA

La TIA de tipo 1, por lo general, aparece precozmente y con una dosis acumulada de amiodarona más baja, en comparación con la TIA de tipo 2. La presencia o ausencia de anticuerpos antitiroideos, los resultados en la prueba de captación de 131I en 24 horas (baja, normal o alta en los sujetos con TIA de tipo 1 y muy baja o nula en los enfermos con TIA tipo 2), el patrón ecográfico (uno o más nódulos, bocio difuso o un patrón heterogéneo en los enfermos con TIA tipo 1a, 1b o 2, respectivamente) y el tipo de flujo en el estudio Doppler (normal o aumentado en los pacientes con TIA tipo 1a y 1b y reducido en los enfermos con TIA tipo 2) son algunos de los hallazgos que pueden ser de utilidad en el diagnóstico diferencial. Igualmente, la centellografía con Tc-99m sestamibi presenta captación difusa del radioisótopo en los enfermos con TIA tipo 1 (en asociación con la hiperfunción tisular), en tanto que la captación está ausente en los pacientes con TIA tipo 2. Por lo general, sin embargo, se requiere la combinación de varios métodos para establecer el diagnóstico definitivo.

Tratamiento de la TIA

La TIA puede ser leve (hipertiroidismo subclínico) o muy grave y asociada con importante morbilidad y mortalidad. En alrededor del 20% de los casos (especialmente en los enfermos con TIA tipo 2), puede haber remisiones espontáneas.

Una terapia lógica (sobre todo en los enfermos con TIA tipo1) consiste en la interrupción de la amiodarona y su reemplazo por otro antiarrítmico, bajo estricta supervisión cardiológica. No obstante, el trastorno puede persistir entre 6 y 9 meses, después del cese del tratamiento. A su vez, tanto la amiodarona como la DEA ejercen efectos paradojales sobre el corazón, motivo por el cual en ciertas circunstancias no es recomendable la interrupción del tratamiento.

Los fármacos antitiroideos son la terapia de elección en la TIA tipo 1; en ocasiones los enfermos requieren una dosis de metimazol más alta que la habitual (40 a 60 mg por día). En los pacientes más graves, la combinación de antitiroideos más perclorato de potasio en dosis de 1 000 mg por día, durante 15 a 45 días, puede ser útil. El perclorato bloquea la entrada de yodo a la glándula e incrementa la eficacia de los fármacos antitiroideos. La anemia aplásica es una de las complicaciones asociadas con el uso de perclorato de potasio, pero no suele observarse cuando se aplica el esquema de dosificación mencionado con anterioridad. Esta estrategia es ampliamente usada en Europa, pero no en los Estados Unidos ni en otros países. Una vez interrumpida la terapia con perclorato de potasio, el metimazol debe mantenerse durante varios meses. Otra opción terapéutica consiste en la administración de carbonato de litio (en dosis de 900 a 1 350 mg por día durante 4 a 6 semanas) más agentes antitiroideos, destinada a reducir la liberación de HT a la circulación. La normalización de las HT, luego de la interrupción de la amiodarona, puede suceder en unos 6 a 18 meses.

En los enfermos en quienes no es posible suspender el tratamiento con amiodarona, la tiroidectomía total (siempre y cuando el riesgo basal del paciente lo permita) es una alternativa para tener en cuenta. La cirugía también está indicada en los pacientes con descompensación cardíaca, en los enfermos que no responden al tratamiento de la tirotoxicosis y en los sujetos que presentan reacciones adversas a los antitiroideos, entre otras situaciones.

A veces, puede plantearse la tiroidectomía bajo anestesia local. En un estudio, este procedimiento se asoció con buenos resultados y sin complicaciones. En los enfermos que no responden a otros antiarrítmicos y en los individuos en quienes la cirugía está contraindicada, el tratamiento con 131I es útil para lograr el control definitivo de la tirotoxicosis. Esta alternativa, sin embargo, solo es posible en aquellos pacientes que presentan captación alta de yodo (> 10%). La administración de TSH recombinante humana, con la finalidad de aumentar la captación y eficacia del 131I, debe realizarse con mucha precaución porque puede agravar la tirotoxicosis.

Los glucocorticoides son los fármacos de elección para el tratamiento de la TIA tipo 2. Por lo general, se utiliza prednisona en dosis de 0.5 a 0.7 mg/kg/día durante 2 a 3 meses. Una vez interrumpida la terapia con amiodarona, el eutiroidismo suele lograrse en alrededor de 3 a 5 meses; los controles posteriores son importantes para detectar precozmente el posible hipotiroidismo. En estos enfermos, puede no ser necesaria la interrupción de la amiodarona. La terapia combinada con corticoides y metimazol es una estrategia terapéutica posible para los sujetos con formas mixtas.

La dronedarona es un análogo de la amiodarona, sin yodo. Este fármaco tiene una vida media más corta y se acumula menos en los tejidos; sin embargo, ejerce los mismos efectos antiarrítmicos que la amiodarona. La droga es eficaz para controlar la fibrilación auricular. Aunque en un estudio en 504 pacientes con fibrilación auricular fue menos útil que la amiodarona, la dronedarona se asoció con un mejor perfil de seguridad y menos complicaciones tiroideas y neurológicas, y no presentó interacciones farmacológicas con los anticoagulantes orales. La frecuencia de TIA fue de 6% y 1% en los enfermos que recibieron amiodarona y dronedarona, respectivamente.

Conclusiones

La amiodarona es muy eficaz para el control de las arritmias graves, pero se asocia con disfunción tiroidea en el 15% al 20% de los casos. El HIA es el trastorno más común; por lo general, de fácil tratamiento, en tanto que la TIA puede ser grave y difícil de tratar. En todos los enfermos que reciben amiodarona, debe realizarse un estudio basal para conocer el estado funcional de la glándula tiroides; durante el tratamiento, deben efectuarse controles cada 6 meses.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Endocrinología - Farmacología