Estudian la Asociación entre la Concentración Plasmática de Leptina y la Mortalidad en Pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar

• AUTOR : Tonelli A.R.
• TITULO ORIGINAL : Leptin Levels Predict Survival in Pulmonar Arterial Hypertension
• CITA : Pulmonary Circulation 2(2):214-219, Abr 2012
• MICRO : En los enfermos con hipertensión arterial pulmonar, los niveles séricos de leptina se asocian directamente con el índice de masa corporal (IMC). La concentración baja de leptina, ajustada por el IMC, se relaciona con mayor mortalidad. El cociente leptina/IMC se relacionó en forma inversa con la mortalidad a los 2 años.

Introducción

La leptina, un péptido neuroendocrino sintetizado por el tejido adiposo, tiene un papel central en la regulación del apetito. Sin embargo, numerosos estudios recientes sugirieron que ejerce diversas acciones sobre el sistema cardiovascular, por ejemplo, la activación simpática, la angiogénesis y la síntesis de óxido nítrico. Algunos trabajos mostraron que la menor concentración sérica de leptina se asocia con un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares y de mortalidad en los pacientes con enfermedad coronaria, diabetes o enfermedad renal crónica, independientemente de la presencia de obesidad. La relación entre los niveles de leptina y la gravedad de la enfermedad, en la hipertensión arterial pulmonar (HAP), en cambio, no se conoce. Sin embargo, los hallazgos señalados hacen pensar que la reducción de los niveles de leptina podría asociarse con una evolución más adversa en los pacientes con HAP. En la presente investigación los autores compararon la concentración de la proteína en sujetos sanos y enfermos con HAP, y establecieron las correlaciones con los hallazgos clínicos, ecocardiográficos y hemodinámicos.

Pacientes y métodos

Los 67 pacientes y 29 controles fueron reclutados en la Cleveland Clinic entre 2003 y 2008. En el momento de la cateterización del corazón derecho se obtuvieron muestras de sangre para los análisis bioquímicos. Los enfermos tenían 18 años o más, y presentaban HAP confirmada por el estudio hemodinámico.

Se tuvieron en cuenta el índice de masa corporal (IMC), el tabaquismo (fumadores en el momento del estudio; exfumadores [sujetos que interrumpieron el hábito al menos 3 meses antes de la determinación de la concentración sérica de leptina] y no fumadores).

Los pacientes fueron sometidos a ecocardiografía Doppler transtorácica mediante la cual se conoció el tamaño y la función del corazón derecho. La presión sistólica del ventrículo derecho se calculó con la fórmula de Bernoulli con el agregado de la presión de la aurícula derecha estimada a partir del tamaño de la vena cava inferior y el colapso inspiratorio.

Mediante cateterismo se determinó el volumen minuto con el método de la termodilución; los restantes parámetros considerados fueron el gradiente transpulmonar y la resistencia vascular pulmonar. Los niveles séricos de leptina se conocieron por enzimoinmunoanálisis.

Las variables categóricas se compararon con pruebas de χ2; las asociaciones entre la concentraciσn de leptina y las variables clνnicas y hemodinámicas se conocieron con modelos de regresión con ajuste según la edad, el sexo, el IMC y el tabaquismo. Mediante modelos binarios (con curvilíneas cúbicas y métodos de Lowess) se evaluaron las correlaciones no lineales entre los niveles de leptina (µg/l) y el IMC (kg/m2).

La supervivencia global se estimó con curvas de Kaplan-Meier (desde el momento de la determinación de la leptina hasta el deceso, el trasplante pulmonar o la finalización del estudio). Las diferencias en la supervivencia entre los pacientes con HAP y sin HAP se valoraron con pruebas de orden logarítmico y análisis de regresión de Cox; en estos modelos se utilizó la mediana de la concentración de la leptina como umbral. En otros modelos se consideró la etiología de la HAP (idiopática/hereditaria respecto de la asociada a otras enfermedades), la clase funcional (según la New York Heart Association [NYHA]) y las variables hemodinámicas y ecocardiográficas. Se utilizaron curvas ROC para calcular la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo para diferentes umbrales de leptina. Todos los enfermos fueron seguidos al menos durante 2 años.

Resultados

Los 67 pacientes evaluados tenían diagnóstico de HAP según los resultados del cateterismo del corazón derecho. El 52%, 9% y 39% tenían HAP idiopática, hereditaria o asociada a otras entidades (enfermedades del tejido conjuntivo, cardiopatías congénitas, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hipertensión portal o fármacos), respectivamente. En el momento de las extracciones de sangre, 51 de los 67 pacientes estaban tratados con fármacos específicos contra la HAP. El 3%, 33%, 52% y 12% de los enfermos presentaban clase funcional I, II, III y IV de la NYHA, en ese orden.

La mediana de la concentración de leptina en el plasma fue mayor en los pacientes con HAP (15.3 µg/l, rango intercuartílico [RIC] 7.9 a 26 µg/l) respecto de los controles (9.7 µg/l, RIC 7.7 a 25.7 µg/l) con una diferencia promedio de 9.8 µg/l (IC 95% 2.6 a 18 µg/l). Los niveles de leptina se asociaron directamente con el IMC en los enfermos (r = 0.65; p < 0.001) y en los controles (r = 0.41; p = 0.03). El modelo restrictivo de curvilíneas cúbicas mostró una asociación no lineal entre la leptina y el IMC en los pacientes con HAP.

No se observaron diferencias importantes en los niveles séricos de leptina entre los pacientes con HAP y los controles, luego de considerar la edad, el sexo, el IMC y el tabaquismo (odds ratio [OR] = 0.97). Se comprobó una diferencia no significativa en el cociente entre la leptina y el IMC en los enfermos con HAP (0.54; RIC 0.28 a 0.83) y los controles (0.43; RIC 0.29 a 0.79), con una diferencia promedio de 0.11.

El cociente leptina/IMC no se asoció con el sexo, el tabaquismo, la clase funcional NYHA, la causa de la HAP, la frecuencia cardíaca, la presión arterial sistémica o los niveles del péptido natriurético cerebral. El cociente, sin embargo, fue más bajo en los pacientes tratados con prostanoides por vía intravenosa en comparación con los enfermos que recibían fármacos contra la HAP por vía oral, después de considerar el sexo, la edad y el tabaquismo (diferencia media ajustada = -0.37).

Un total de 51 enfermos realizaron la prueba de la caminata de 6 minutos en el transcurso del mes de las determinaciones plasmáticas. La distancia promedio caminada fue de 376 m o 64.8% del valor esperado; ninguno de estos resultados se asoció con el cociente leptina/IMC luego del ajuste por edad, sexo y tabaquismo.

En 61 pacientes se realizó un ecocardiograma en el transcurso de los 2 meses posteriores a los estudios bioquímicos. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue de 55% en promedio; el área de la aurícula derecha fue de 24.5 cm2. En 56 pacientes (91.8%) el ventrículo derecho estaba dilatado. El 8%, 15%, 28% 29% y 20% de los participantes presentaron función normal o compromiso leve, moderado, moderado a grave o grave, respectivamente, de la función del ventrículo derecho. La velocidad de flujo en la tricúspide fue de 4 m/s en promedio, en tanto que la presión sistólica estimada en el ventrículo derecho fue de 73 mm Hg, en promedio. En los modelos finales con ajuste, los niveles de leptina no se asociaron significativamente con ninguno de estos parámetros. La gravedad de la disfunción del ventrículo derecho tampoco se asoció con la concentración de leptina.

La presión en la aurícula derecha, la presión media en la arteria pulmonar, la presión de oclusión en la arteria pulmonar, el volumen minuto, la resistencia vascular pulmonar y la saturación de oxígeno en la sangre venosa mixta no se correlacionaron con los niveles de leptina luego del ajuste según la edad, el sexo, el IMC y el tabaquismo.

En los enfermos con HAP, la mortalidad a los 2 años fue de 24%; el cociente leptina/IMC fue mayor en los que sobrevivieron (0.69; RIC 0.07 a 2.1) en comparación con los que fallecieron (0.28; RIC 0.06 a 0.67). El área bajo la curva (ABC) fue de 0.74 (IC 95% 0.62 a 0.86).

El cociente ≤ 0.6 se asoció con elevada sensibilidad (94%) y valor predictivo negativo (96%) para la mortalidad global a los 2 años, en tanto que la sensibilidad y el valor predictivo positivo fueron bajos (54% y 40%, respectivamente). Los cocientes de probabilidad positivo y negativo para dicho umbral fueron de 2.04 y 0.12.

El 23.9% (n: 16) de los enfermos con HAP murieron en el transcurso de los 4.6 años de seguimiento en promedio; los motivos fueron insuficiencia del ventrículo derecho asociada con la HAP (n: 6), insuficiencia respiratoria secundaria a neumonía (n: 1), embolia pulmonar (n: 1) y shock séptico (n: 3). En 5 pacientes no se conoció la causa de la muerte. La supervivencia al año y a los 2, 3 y 5 años fue de 85%, 76%, 72.9% y 61.4%, respectivamente.

En los modelos con ajuste según la edad, el sexo, el IMC y el tabaquismo, la concentración plasmática de leptina < 15 µg/l se asoció con un mayor riesgo de mortalidad (HR = 3.8; p = 0.016). Cuando la leptina se analizó como una variable continua, el HR ajustado fue de 0.96 (IC 95% 0.93 a 0.99; p = 0.024), de modo que los niveles altos de leptina conferirían un efecto protector en los sujetos con HAP. Al excluir de los modelos a los enfermos que murieron en el curso del primer año, los resultados fueron casi los mismos (HR = 3.8, p = 0.05).

Los sujetos con cociente leptina/IMC < 0.5 µg m2/kg l tuvieron una menor supervivencia en los modelos con ajuste según la edad, el sexo y el tabaquismo (prueba de orden logarítmico, p = 0.046; modelos de regresión de Cox, HR = 3.9; p = 0.006). El valor > 0.5 µg m2/kg l se mantuvo como un factor predictivo de la supervivencia incluso después de considerar la etiología de la HAP (idiopática o hereditaria respecto de la HAP vinculada a otras enfermedades), la clase funcional NYHA, las variables hemodinámicas y los hallazgos ecocardiográficos (HR = 5.1; IC 95% 1.5 a 17.4; p = 0.01).

Discusión

En el presente estudio en pacientes con HAP, los niveles séricos bajos de leptina, con ajuste según el IMC y el tabaquismo, se asociaron con menor supervivencia, independientemente de otras variables clínicas, ecocardiográficas o hemodinámicas. Los enfermos tratados con prostanoides por vía intravenosa presentaron un cociente leptina/IMC más bajo que los que recibieron tratamiento por vía oral.

Diversos trabajos previos en seres humanos y ratones mostraron que la concentración plasmática de leptina es proporcional a la masa grasa corporal; el mismo hallazgo se comprobó en la presente ocasión en pacientes con HAP. Si bien estos enfermos presentaron niveles más altos de leptina en el plasma respecto de los controles sanos, la diferencia desapareció luego del ajuste según el IMC.

En un estudio previo, el tabaquismo se asoció en forma negativa e independiente con los niveles de leptina en los varones sanos; en cambio, en la presente investigación no se encontró una asociación entre el tabaquismo y los niveles de leptina en el plasma en ningún grupo. Si bien se comprobó un menor cociente en los enfermos tratados con prostanoides por vía intravenosa, un marcador de la gravedad de la HAP, no se encontraron asociaciones con otras variables, como la concentración del péptido natriurético, la distancia en la caminata de 6 minutos, los hallazgos ecocardiográficos y las variables hemodinámicas.

En esta oportunidad, los niveles bajos de leptina se vincularon con mayor mortalidad en los enfermos con HAP luego del ajuste según la edad, el sexo, el IMC y el tabaquismo. Por su parte, el cociente leptina/IMC se relacionó en forma inversa con la mortalidad, de modo que en estos pacientes la leptina podría ejercer efectos protectores, independientemente de la obesidad, como lo han sugerido los resultados de estudios previos en pacientes con enfermedad coronaria crónica estable, diabetes y enfermedad renal crónica. No obstante, otros grupos hallaron asociaciones directas e independientes entre la leptina y la arteriosclerosis, la hipertensión arterial y la trombosis. Se requieren más investigaciones para dilucidar los mecanismos fisiopatológicos que intervienen en las complejas interacciones entre la leptina y la enfermedad vascular.

La mejor supervivencia en los enfermos con niveles plasmáticos más altos de leptina podría obedecer a los efectos protectores de la hormona sobre el lecho vascular. De hecho, la leptina reduce la apoptosis cardíaca (vía caspasa 3) y activa señales antiapoptóticas (vía el activador de la transcripción STAT-3). Los ratones con deficiencia de leptina e infarto de miocardio inducido tienen mayor morbimortalidad; la evolución mejora con el tratamiento con leptina.

En este estudio, un umbral del cociente de 0.6 predijo bien la mortalidad a los 2 años, con un valor predictivo negativo de 96%. Se encontró un cociente > 0.6 en el 43% de los pacientes y sólo 1 de ellos falleció en el transcurso de los 2 años de observación, en comparación con 39.5% en el grupo de enfermos con valores iguales o inferiores a 0.6. En conclusión, la concentración baja de leptina en los enfermos con HAP, luego de considerar el IMC, se asocia con un incremento de la mortalidad global.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología