Estudian el Papel de las Hormonas de la Glándula Tiroides en un Modelo en Animales con Hipertensión Arterial Pulmonar

• AUTOR : Bogaard H, Al Husseini A, Voelkel N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Severe Pulmonary Hypertension: The Role of Metabolic and Endocrine Disorders
• CITA : Pulmonary Circulation 2(2):148-154, Abr 2012
• MICRO : La levotiroxina contribuye en la obliteración de los vasos del lecho pulmonar en un modelo en animales con hipertensión arterial pulmonar, asociada con el tratamiento con bloqueantes de los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular y la hipoxia crónica.

Introducción

Clínicamente, la hipertensión pulmonar se clasifica según el lecho vascular comprometido en hipertensión arterial pulmonar (HAP; grupo 1), hipertensión venosa pulmonar (grupo 2) e hipertensión pulmonar asociada con la enfermedad tromboembólica (grupo 4). En la HAP, participan por lo menos tres procesos etiopatogénicos: la vasoconstricción, la obliteración vascular y el estado hiperdinámico. Este último, asociado con un mayor volumen minuto, tiene un papel fundamental en la HAP asociada con cardiopatías congénitas, en la hipertensión portopulmonar y en la HAP asociada con las enfermedades de la glándula tiroides y la anemia de células drepanocíticas.

La HAP, sin embargo, incluye diversas entidades, con pronóstico y tratamientos diferentes. De hecho, en cada grupo participan mecanismos fisiopatogénicos, inmunológicos y neuroendocrinos particulares. En el presente artículo, los autores prestan especial atención a estos últimos y analizan el papel funcional de las hormonas de la glándula tiroides (HT) en la HAP.

Factores endocrinológicos que influyen en la aparición de HAP

Numerosos trabajos demostraron una asociación entre el hipotiroidismo y la HAP; igualmente, en algunos trabajos más recientes, quedó bien establecida la relación entre la enfermedad de Graves, el bocio multinodular y la HAP. En una investigación, más del 80% de los enfermos con trastornos hipertiroideos presentó HAP.

La vinculación entre la HAP y el hipotiroidismo sugiere el antecedente de tiroiditis autoinmune y la participación del sistema inmunológico en la etiopatogenia de la HAP. Los estrógenos, el hiperaldosteronismo y la estimulación simpática, sin embargo, también tendrían un papel importante en la aparición de HAP.

Cada vez existen más indicios que sugieren que la obesidad es un trastorno inflamatorio que puede aumentar el riesgo de HAP o complicar su evolución. En un estudio, el 25% de 88 pacientes con HAP tuvo un índice de masa corporal de 30 kg/m2 o más alto. Asimismo, en un trabajo epidemiológico, la obesidad fue un factor de riesgo de HAP en los pacientes con aumento de la presión venosa pulmonar y con fracción de eyección del ventrículo izquierdo normal.

El tejido adiposo cumple funciones endocrinológicas importantes. Las células adiposas sintetizan leptina (una hormona con propiedades angiogénicas) y adipoquinas; por su parte, los macrófagos del tejido adiposo producen interleuquina (IL) 6. Los niveles séricos de la IL-6 se correlacionan con el IMC y se estima que el tejido adiposo genera alrededor del 35% de la IL-6 presente en el plasma en los sujetos normales. Las interacciones entre la IL-6 y los estrógenos podrían ser particularmente trascendentes en la fisiopatogenia del cáncer.

Vitamina D y hormona paratiroidea (PTH)

La deficiencia de vitamina D es un trastorno muy frecuente, con una prevalencia de hasta 90% en los sujetos norteamericanos de 50 a 70 años. La vitamina D regula el crecimiento de las células y la funcionalidad del sistema inmunológico. El calcitriol (la forma activa de la vitamina D) disminuye la expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y de la endotelina. Se observó deficiencia de vitamina D en el 49% de los pacientes con síndrome antifosfolipídico; además, el hiperparatiroidismo secundario ha sido vinculado con la hipertensión pulmonar. De hecho, la PTH movilizaría células precursoras de la médula ósea; el efecto parece ser similar al inducido por el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). En estudios in vitro, se comprobó que la PTH se asocia con proliferación de las células madre mesenquimáticas y con mayor expresión del VEGF.

Estrógenos

La HAP sucede tanto en mujeres jóvenes como en pacientes posmenopáusicas; en las primeras hay concentraciones altas de estrógenos circulantes, en tanto que las enfermas posmenopáusicas se caracterizan por una alta exposición acumulada a los estrógenos o a la terapia de reemplazo hormonal. En una investigación, el 80% de las mujeres con HAP tenía antecedentes de haber utilizado terapia hormonal; sin embargo, por el momento, el papel preciso de los estrógenos y sus metabolitos (que ejercen efectos proangiogénicos y antiangiogénicos) no se conoce con precisión. Aun así, es casi seguro que los desequilibrios entre los andrógenos y los estrógenos influyen en la circulación pulmonar y en el remodelado de la vasculatura pulmonar. Un grupo comparó la concentración sérica de los metabolitos de los estrógenos en 70 pacientes con HAP grave y 18 mujeres sanas y demostró que las primeras tenían una deficiencia relativa de 17 beta-estradiol, en comparación con las participantes sanas, comparables en edad. Si se acepta que los estrógenos son protectores cardiovasculares, su deficiencia podría predisponer a la aparición de HAP.

Enfermedades de la glándula tiroides

La asociación entre la HAP y el hipotiroidismo se conoce desde hace tiempo; numerosos trabajos publicados posteriormente confirmaron este hallazgo. Más recientemente, diversos estudios refirieron posibles vinculaciones entre la hipertensión pulmonar y los trastornos asociados con hipertiroidismo, tales como la enfermedad de Graves y el bocio multinodular. A la inversa, se han comunicado algunos casos de hipertiroidismo en enfermos con HAP idiopática tratados con prostaciclina, por mecanismos que todavía no se comprenden. Sin embargo, debido a la importante superposición entre la HAP y los trastornos autoinmunes, el hipotiroidismo en los enfermos con HAP habitualmente se considera secundario a una tiroiditis autoinmune.

La glándula tiroides, en los pacientes con enfermedad de Graves, está hipervascularizada, en tanto que, en la tiroiditis de Hashimoto, la vascularización se reduce. Las HT pueden afectar la dinámica del sistema cardiopulmonar al aumentar la frecuencia cardíaca y el flujo sanguíneo en los pulmones. De hecho, la hipertensión pulmonar que se observa en los pacientes con enfermedad de Graves es, en parte, atribuible al mayor volumen minuto. Las HT estimulan el crecimiento de las células endoteliales de modo tal que podrían participar en la HP al inducir proliferación vascular. Por tal motivo, los autores analizaron la participación de las HT en el remodelado de la vasculatura pulmonar en el modelo murino de semaxinib-hipoxia crónica (S/H). El semaxinib es un fuerte inhibidor de los receptores 1 y 2 del VEGF (VEGFR). En el presente artículo, describen los resultados más importantes de dicho estudio.

Modelo murino de HAP grave (S/H)

El modelo S/H se basa en el bloqueo crónico de los receptores para el VEGF y la hipoxia crónica sobre la teoría de que ambos fenómenos son necesarios para que suceda obliteración vascular. El semaxinib (Sugen 5416) es un agente que se une con elevada afinidad a la porción intracelular de la tirosina quinasa del VEFGR1 (flt1) y VEGFR2 (KDR), de forma tal que inhibe la transducción de las señales correspondientes. Por su parte, la hipoxia crónica aumenta la resistencia al flujo sanguíneo mediante vasoconstricción pulmonar. El resultado final es la obliteración vascular. El tratamiento con semaxinib, en combinación con la hipoxia crónica que activa los mecanismos inflamatorios y el reclutamiento de precursores de las células hematopoyéticas o de células madre en los pulmones, induce HAP importante. En el trabajo original, los autores demostraron que la apoptosis de las células endoteliales vasculares con semaxinib es un paso necesario para la aparición posterior de proliferación vascular. Más aún, en la medida que el tiempo pasa, las anormalidades vasculares se parecen cada vez más a las lesiones plexiformes que se observan en los pulmones de los pacientes con HAP grave. Los animales tratados con semaxinib y expuestos a hipoxia crónica durante 4 semanas presentan insuficiencia cardíaca derecha y HAP refractaria al tratamiento.

El papel de las HT en la HAP inducida por S/H

En el primer grupo de animales, las ratas macho tratadas con S/H fueron sometidas a la extirpación de la glándula tiroides. La tiroidectomía subtotal se asoció con una reducción de los niveles plasmáticos de la tiroxina (T4) a alrededor de 20% de la concentración registrada en los animales no operados. Estas ratas también tuvieron menor frecuencia cardíaca y volumen minuto en comparación con los animales sometidos a S/H. Además, la presión media en la arteria pulmonar (PAPm) fue similar a la que se registró en los animales del grupo control, no expuestos a hipoxia y no tratados con semaxinib. El 40% y 8% de las arteriolas precapilares en los animales tratados con S/H y de los animales sometidos también a tiroidectomía, respectivamente, presentaron obliteración vascular completa.

Con el propósito de confirmar que la reducción de las HT evita la obliteración de los vasos pulmonares, en un paso posterior, se implantaron perlas subcutáneas de T4, en las ratas con S/H y sometidas a tiroidectomía. Estos animales tuvieron niveles séricos ligeramente más altos de T4 respecto de los animales del grupo control y, cuando fueron expuestos al semaxinib y a hipoxia crónica presentaron hipertensión pulmonar similar a la que se produjo en los animales del modelo, en los cuales no se extirpó la glándula tiroides. Sin embargo, el número de vasos pulmonares con obliteración completa fue inferior en comparación con los animales sometidos a S/H, pero sin tiroidectomía. Los hallazgos en conjunto sugieren que las HT tienen un papel importante en la proliferación vascular de la HAP.

En otro protocolo experimental, se inhibió la síntesis de T4 mediante el tratamiento de los animales con propiltiouracilo (PTU). La terapia se asoció con una reducción de los niveles séricos de la T4, con menor PAPm y con menos arteriolas pulmonares con obliteración completa en los animales sometidos a S/H. Se comprobó una correlación positiva entre la resistencia vascular pulmonar y la cantidad de vasos ocluidos. Los resultados confirman las observaciones obtenidas en el protocolo previo, en animales sometidos a tiroidectomía.

En un paso posterior destinado a conocer el papel de las HT per se en la obliteración vascular; para tal fin, se utilizaron ratas tratadas con semaxinib y T4 durante 4 semanas, pero no sometidas a hipoxia crónica. La combinación de T4 más semaxinib no ocasionó obliteración vascular, de modo tal que, en el modelo de S/H, la T4 parece ejercer un papel permisivo y la apoptosis de las células pulmonares inducida por el semaxinib no es suficiente para que suceda proliferación vascular importante, tal como se observa con la T4.

Posibles mecanismos involucrados en la obliteración de los vasos pulmonares asociada con las HT

Las HT activan receptores de membrana y receptores nucleares; la T4 estimula la producción de VEGF y de factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF-2). Debido a que en el modelo de S/H dos de los tres receptores para el VEGF se bloquean, los autores evaluaron si la proliferación de los vasos pulmonares inducida por la T4 podría obedecer a la participación de las vías de señalización, dependientes de la integrina αvβ3/FGF-2/ERK1/2. Se comprobσ una fuerte expresiσn de αvβ3, FGF-2, receptores para el FGF y proteνnas ERK1/2 en las cιlulas de las lesiones obliterantes. Dichas señales no se detectan en los animales con S/H sometidos a tiroidectomía. Estas observaciones sugieren que, en las lesiones vasculares pulmonares de este modelo de HAP, interviene la vía de señalización dependiente de la integrina αvβ3 y los receptores del FGF.

Conclusiones

La HAP obedece a múltiples factores, genéticos (mutaciones en el BMPR2), inflamatorios e inmunológicos. Los estudios actualmente en marcha ayudarán a comprender la participación de las hormonas femeninas, de la obesidad y del síndrome metabólico. La participación de las HT en el eje vasculatura pulmonar/corazón derecho en la HAP, por el momento, no se conoce con precisión. En el modelo utilizado por los autores, la tiroxina indujo obliteración vascular, al estimular la proliferación de las células endoteliales. Sin embargo, por ahora se desconoce la importancia de las HT en los sujetos eutiroideos, en términos de la HAP. Tampoco se sabe si el diagnóstico de hipotiroidismo en los enfermos con HAP grave se asocia con efectos cardioprotectores.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología