Analizan los Niveles de Micropartículas Procoagulantes Circulantes en el Embolismo Pulmonar Agudo

• AUTOR : Bal L, Ederhy S, Cohen A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Factors Influencing the Level of Circulating Procoagulant Microparticles in Acute Pulmonary Embolism
• CITA : Archives of Cardiovascular Diseases 103(6-7):394-403, Jun 2010
• MICRO : Los niveles de micropartículas procoagulantes circulantes se incrementan en la embolia pulmonar aguda, aunque también son altos en los pacientes con factores de riesgo cardiovascular; se requieren investigaciones que los controlen para poder determinar la relación de estas partículas con la trombogénesis venosa.

Introducción

Los factores que participan en la trombogénesis venosa son la disfunción endotelial, los factores solubles de coagulación, las células circulantes (sobre todo, las plaquetas y los linfomonocitos) y las micropartículas procoagulantes circulantes (MPPC).

Las MPPC son fragmentos de la membrana plasmática que se liberan en la sangre desde células estimuladas (durante su activación o apoptosis), y presentan fosfatidilserina y factor tisular en su superficie. Estas micropartículas se encuentran en escasa cantidad en la circulación de las personas sanas e intervienen en la síntesis de cantidades pequeñas de trombina. Los niveles altos de MPPC se observan en algunos trastornos, como el síndrome coronario agudo o la fibrilación auricular. También los factores de riesgo cardiovascular, como la hipertensión y la diabetes, se asocian con niveles elevados de estas micropartículas. Por lo tanto, para poder determinar el papel que desempeñan las MPPC en la trombogénesis se deben controlar los factores de confusión, por ejemplo, estos factores de riesgo.

Materiales y métodos

Durante un período aproximado de un año (noviembre de 2004 a diciembre de 2005) se reclutaron 45 pacientes en forma consecutiva que ingresaron en la unidad de cuidados intensivos por tromboembolismo pulmonar agudo (TEPA) con trombosis venosa profunda o sin ésta. Estos casos se compararon con 45 controles sanos sin factores de riesgo cardiovascular (CSFRC) y con otros 45 que sí los presentaban (CCFRC). Los integrantes de los tres grupos se parearon por edad y por sexo. También se parearon los casos y los CCFRC según la variable hipertensión. Las variables demográficas y las características clínicas se registraron al incorporarse en el estudio.

Se excluyeron de la investigación los pacientes que presentaran afecciones que podrían incrementar los niveles de MPPC en forma independiente (por ejemplo, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca aguda, accidente cerebrovascular, enfermedad inflamatoria crónica, síndrome antifosfolipídico, trombocitopenia inducida por heparina, púrpura trombocitopénica trombótica y fibrilación auricular).

Los casos de TEPA se diagnosticaron mediante tomografía computarizada helicoidal (n = 25), centellograma de ventilación-perfusión (n = 20) o ambos (n = 12). Al ingresar en la unidad de cuidados intensivos se indicó el tratamiento antitrombótico estándar con heparina de bajo peso molecular.

Se consideraron el embarazo, la terapia con estrógenos, la cirugía, los traumatismos, la inmovilización prolongada en cama y los viajes recientes como factores transitorios de riesgo de tromboembolia venosa, mientras que el cáncer y la trombofilia se establecieron como factores crónicos de riesgo. El estado hemodinámico se clasificó en tres niveles: TEPA submasivo (estabilidad hemodinámica con signos de insuficiencia cardíaca aguda en el ecocardiograma transtorácico), TEPA masivo (inestabilidad hemodinámica con insuficiencia cardíaca derecha en el ecocardiograma transtorácico) y shock.

Los controles con factores de riesgo cardiovascular fueron pacientes los que concurrieron a los servicios ambulatorios de cardiología, sin antecedentes de tromboembolia venosa o de fibrilación auricular y con ritmo sinusal en el electrocardiograma. Los CSFRC fueron sujetos que realizaban el examen de rutina antes de una cirugía ortopédica y fueron evaluados minuciosamente mediante su historia clínica y análisis de sangre.

Para medir las MPPC se recolectaron muestras de sangre durante la fase aguda en la etapa diagnóstica de la tromboembolia venosa, antes de comenzar el tratamiento anticoagulante. Después de procesar las muestras se empleó la prueba de protrombinasa para determinar el contenido de fosfatidilserina en las micropartículas, que es directamente responsable de la actividad procoagulante. También mediante esta prueba se cuantificaron las micropartículas derivadas de las plaquetas y del endotelio. Los niveles de micropartículas se informaron en nmol/l equivalentes a fosfatildilserina.

Otras determinaciones fueron los niveles de proteína C reactiva y del péptido natriurético cerebral circulante.

En todos los casos de TEPA se realizó el ecocardiograma en el momento del ingreso para determinar las alteraciones en la función ventricular derecha y el estado hemodinámico. También se midió el gradiente de presión transtricuspídeo sistólico y la fracción de eyección ventricular izquierda.

Análisis estadístico

La hipótesis de trabajo planteó que los pacientes con diagnóstico de TEPA presentan incremento en los niveles de MPPC de aproximadamente 2 desviaciones estándar en comparación con los controles sanos y de una desviación estándar en relación con los sujetos con TEPA sin factores de riesgo cardiovascular. Para lograr un poder del 90% y una p < 0.05 entre los casos y los controles se calculó un tamaño de muestra de 35 individuos por grupo.

Las variables categóricas, que se informaron en porcentajes, se compararon mediante las pruebas de χ2 y exacta de Fisher. Las variables continuas se expresaron en promedios y desviaciones estándar, y en medianas e intervalos intercuartiles. Las diferencias entre casos y controles se determinaron mediante la prueba de la t para dos muestras y la prueba de la U de Mann-Whitney. La correlación entre las micropartículas positivas para anexina V y los niveles de micropartículas derivadas de plaquetas y del endotelio se evaluaron mediante los coeficientes de correlación de Spearman.

La relación entre los niveles de MPPC y las características de los pacientes se estimó mediante el análisis de regresión lineal y se informó como coeficiente de regresión estimado (el porcentaje en que se incrementaron los niveles de micropartículas ante la presencia de cada factor de riesgo o por cada unidad de aumento de las variables continuas).

Resultados

La edad promedio de los pacientes con TEPA fue de 67.9 ± 11.6 años; el 67% eran varones. La trombosis venosa profunda se detectó en el 71.1% de los pacientes. El 26.7% presentó inestabilidad hemodinámica y el 4.4% ingresó con shock cardiogénico. En 17 individuos el TEPA fue submasivo. El 35.5% de los individuos con TEPA presentaron al menos un factor de riesgo de tromboembolia venosa transitoria y 17.8%, un factor permanente de riesgo. En el 46.7% de los casos, el TEPA fue idiopático.

Los niveles de micropartículas positivos para anexina V fueron mayores en los sujetos con TEPA. No se observaron diferencias significativas en los intervalos intercuartiles en los casos al compararlos con los de los CCFRC, pero se detectaron diferencias significativas al compararlos con los de los CSFRC.

Luego de efectuar el ajuste estadístico según las variables edad, sexo e hipertensión, los niveles de MPPC se correlacionaron con los de la proteína C reactiva y con los del factor natriurético cerebral, pero no lo hicieron con el estado hemodinámico evaluado por el ecocardiograma (mediante la medición del gradiente de presión transtricuspídeo sistólico y la fracción de eyección ventricular izquierda).

No se detectaron diferencias significativas en los niveles de micropartículas derivadas de las plaquetas entre el grupo de casos y el de los CCFRC. Sin embargo, al compararlos con los CSFRC, en el TEPA dichos niveles fueron significativamente mayores. No se detectaron diferencias significativas en los niveles de micropartículas derivadas del endotelio al comparar los casos con los dos grupos control.

Tras el ajuste estadístico de las variables de sexo, edad e hipertensión, los niveles de micropartículas derivadas de las plaquetas y de las micropartículas derivadas del endotelio se correlacionaron con los del factor natriurético cerebral, pero no con los de la proteína C reactiva.

Al analizar algunas características de la población estudiada, se observó que el tabaquismo influye sobre los niveles de MPPC y micropartículas derivadas de plaquetas en los casos de TEPA.

Discusión

El diseño de esta investigación permitió que los autores pudieran determinar el efecto relativo que tienen el TEPA y los factores de riesgo cardiovascular sobre la MPPC. En los pacientes con TEPA, la actividad procoagulante de las MPPC fue significativamente mayor que en los sujetos sin antecedentes trombóticos y sin estos factores de riesgo cardiovascular. No obstante, no se detectaron diferencias significativas al comparar esta actividad entre los casos y los CCFRC.

La tromboembolia venosa es el resultado de un desequilibrio entre las actividades procoagulante, anticoagulante y fibrinolítica. Las micropartículas plaquetarias y endoteliales son marcadores de apoptosis y de la activación plaquetaria o de las células endoteliales. Los estudios experimentales realizados en animales demostraron que las micropartículas circulantes regulan la acumulación del factor tisular en los trombos abundantes en plaquetas y en el modelo de trombosis venosa. De acuerdo con los resultados de esta investigación, las MPPC parecen participar en la trombogénesis y las que más se incrementan en el TEPA son las micropartículas derivadas de las plaquetas.

Estos resultados no permiten afirmar que los niveles de MPPC sean la causa de la trombogénesis venosa; no obstante, los autores destacan algunas de las correlaciones observadas. Las micropartículas derivadas de las plaquetas se relacionaron con los niveles de MPPC. Esto coincide con la hipótesis descrita recientemente de que la activación plaquetaria tendría lugar en la trombogénesis venosa y esto podría relacionar la trombosis con la aterotrombosis. Los niveles de micropartículas derivadas de plaquetas se relacionan con el tamaño del trombo y el análisis de su proteoma luego de la tromboembolia venosa revela el aumento del gal 3BP, un polipéptido de la familia de la lectina que es fundamental en la agregación plaquetaria de los seres humanos, ya que promueve el desprendimiento de las micropartículas y la formación de agregados de leucocitos y plaquetas.

También destacan la asociación entre las MPPC y las micropartículas derivadas de plaquetas con la gravedad clínica, que se reflejó en la relación observada con el péptido natriurético cerebral. Dos estudios recientes demostraron una correlación entre la gravedad de la hipertensión pulmonar y los niveles de MPPC en muestras de sangre obtenidas de la arteria pulmonar.

Luego del ajuste estadístico de distintas variables, los niveles de micropartículas (MPPC y micropartículas derivadas de plaquetas) se relacionaron con el tabaquismo, uno de los principales factores de riesgo cardiovascular en la aterotrombosis. Asimismo, algunos autores demostraron que el hábito de fumar es un factor de riesgo de trombosis venosa en individuos jóvenes, luego del ajuste estadístico de distintas variables, como la edad, el sexo y el índice de masa corporal. La información que apunta hacia una asociación entre la enfermedad venosa y la arterial es cada vez mayor. De acuerdo con los hallazgos de investigaciones recientes, la ateroesclerosis y la tromboembolia venosa comparten distintos factores de riesgo, por ejemplo: la edad, la obesidad y el tabaquismo. Algunos investigadores comprobaron que en los pacientes con tromboembolia venosa el riesgo de eventos cardiovasculares arteriales se incrementa, sobre todo durante el primer año de seguimiento. Esto podría estar vinculado con mecanismos protrombóticos que son comunes en ambas afecciones, como la trombogénesis, el daño endotelial y la inflamación.

Conclusión

Los autores concluyen que los niveles de MPPC y de micropartículas derivadas de plaquetas son significativamente mayores en los pacientes con TEPA en comparación con los pacientes sin factores de riesgo cardiovascular, aunque no se diferencian con los de los sujetos que presentan estos factores de riesgo.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología