Determinan la Eficacia de los Antagonistas de los Receptores 5-HT3 para la Profilaxis de las Náuseas y los Vómitos en la Cirugía Mamaria

• AUTOR : Singhai AK, Kannan S, Gota VS
• TITULO ORIGINAL : 5HT3 Antagonists for Prophylaxis of Postoperative Nausea and Vomiting in Breast Surgery: A Meta-Analysis
• CITA : Journal of Postgraduate Medicine 58(1):23-31, Ene-Mar 2012
• MICRO : En las pacientes sometidas a cirugía de mama con anestesia general, los antagonistas de los receptores 5-HT3 son superiores en eficacia a otros fármacos y el placebo en la prevención de las náuseas y los vómitos en el período posquirúrgico. También disminuyen la necesidad de medicación de rescate.

Introducción

Las náuseas y los vómitos son muy frecuentes luego de la cirugía por cáncer de mama; otras intervenciones asociadas con estos síntomas incluyen la cirugía intraabdominal, los procedimientos ginecológicos, la corrección del estrabismo y la cirugía otorrinolaringológica. En las pacientes con cáncer de mama, la frecuencia de náuseas y vómitos en el período posquirúrgico (NVPQ) es de hasta un 80%; la edad, la obesidad, la técnica anestésica, el dolor en el posoperatorio, la fase del ciclo menstrual y los factores psicológicos son algunos de los aspectos que influyen en la aparición de NVPQ.

El droperidol y la metoclopramida son fármacos habitualmente usados para el tratamiento de las NVPQ; sin embargo, estos agentes se asocian con sedación y efectos extrapiramidales que complican su utilización. Asimismo, el droperidol se ha vinculado con la aparición de arritmias, en asociación con la prolongación del QT. Los antagonistas de los receptores serotoninérgicos 5-HT3 (antagonistas 5-HT3) se utilizan en la práctica desde principios de la década del 90; no obstante, el costo elevado ha limitado su aplicabilidad. En una revisión sistemática, el ondansetrón y el droperidol fueron igual de eficaces, pero superiores, a la metoclopramida. En el metanálisis, el ondansetrón fue muy bien tolerado. Las normativas de 2003 recomendaron la utilización de los antagonistas 5-HT3 como fármacos de primera línea para evitar las NVPQ en pacientes sometidos a intervenciones con anestesia general. Sin embargo, por el momento, no se han especificado las diferencias clínicas entre los distintos fármacos de esta clase, el modo de administración y las combinaciones óptimas de estos agentes con otras sustancias antieméticas. En ausencia de recomendaciones puntuales, no se dispone de un agente estándar para la prevención de las NVPQ en las mujeres sometidas a cirugía mamaria.

El objetivo del presente metanálisis fue comparar la eficacia de dichos fármacos respecto del placebo y de las restantes clases de agentes habitualmente usadas para evitar las NVPQ en mujeres sometidas a cirugía mamaria.

Materiales y métodos

Para el estudio se aplicó el sistema Preferred Reporting in Systematic Review and Meta-Analysis (PRISMA); los artículos se identificaron a partir de PubMed y el Cochrane Central Register of Controlled Trials hasta junio de 2010. Se incluyeron trabajos aleatorizados y controlados, realizados en pacientes sometidas a cirugía mamaria con anestesia general, que compararon los antagonistas 5-HT3 respecto de placebo u otros grupos de tratamientos activos en la prevención de las NVPQ. En cualquier caso, la terapia antiemética se debió administrar en forma de profilaxis y no para el tratamiento de las NVPQ. Se identificaron 19 artículos aptos para la revisión.

La variable principal de evaluación fue la incidencia de NVPQ; la frecuencia de náuseas o vómitos por separado y la utilización de medicación de rescate por NVPQ graves fueron algunos de los parámetros secundarios de análisis.

Se efectuaron evaluaciones en subgrupos particulares de enfermas según la edad (50 años o menos y más de 50 años), la duración de la cirugía (menos de 2 horas, 2 a 3 horas y más de 3 horas) y el momento en el cual se indicó la profilaxis antiemética (durante la inducción o al final de la anestesia). En la mayoría de los trabajos, la evolución se determinó en las 24 horas posteriores a la cirugía.

Se tuvieron en cuenta las intervenciones (dosis y momento de administración), las características demográficas (edad y peso) y las variables consideradas de evolución. En 3 investigaciones se comparó más de un esquema de antagonistas 5-HT3 respecto de placebo; en estos casos se incluyó aquel que mostró mayor eficacia, por ejemplo, tropisetrón en dosis de 5 mg, granisetrón en dosis de 40 µg/kg y granisetrón, en dosis de 2 mg.

La calidad metodológica de los estudios se conoció con el método propuesto por Jadad y col.; se calcularon los odds ratio (OR) para los distintos esquemas y la heterogeneidad estadística (I2). Todas las estimaciones se valoraron con modelos de efectos aleatorios. El sesgo de publicación se determinó con gráficos en embudo.

Resultados

Los 19 estudios (puntaje Jadad > 3) incluidos en el metanálisis abarcaron 2 053 mujeres; 8 estudios fueron de dos ramas; 9 tuvieron tres ramas y en 2 se compararon cuatro esquemas de profilaxis. En general, se dispuso de 15 estudios con 19 comparaciones en 1 393 pacientes tratadas con antagonistas 5-HT3 o placebo y 7 trabajos con 9 comparaciones en 661 enfermas que recibieron antagonistas 5-HT3 u otros fármacos.

Once de 16 investigaciones utilizaron la profilaxis antiemética durante la inducción de la anestesia y, en 5, ésta se indicó al final de la cirugía. Tres estudios no aportaron información al respecto. Diecisiete de los 19 estudios fueron a doble ciego; en general, la variable de evolución se analizó a las 24 horas. Los agentes inhalatorios fueron el isoflurano (15 estudios), el sevoflurano en 3 trabajos y el halotano en un ensayo. En 15 investigaciones se utilizaron opioides durante la intubación y como terapia de mantenimiento.

Comparación de antagonistas 5-HT3 y placebo

Seis estudios compararon la eficacia del ondansetrón; 8 estudiaron el granisetrón y, en los 4 ensayos restantes, se evaluaron otros fármacos de la misma clase, respecto del placebo.

En 4 de los primeros 6 estudios, el ondansetrón fue superior en eficacia al placebo. Los datos generales revelaron una reducción de la incidencia de NVPQ en las pacientes tratadas con ondansetrón (OR: 0.20; n = 411; 6 estudios). Para el granisetrón, los resultados fueron similares (OR: 0.21; n = 470; 8 estudios). Los otros antagonistas 5-HT3 también fueron más eficaces que el placebo en la prevención de las NVPQ (OR: 0.13; n = 512; 4 investigaciones). La probabilidad de NVPQ se redujo en un 82% mediante el uso de antagonistas 5-HT3 (OR: 0.18; n = 1 393; 15 estudios), independientemente de la edad de las enfermas, de la duración de la cirugía y del momento en el cual se indicó la profilaxis. Se registró heterogeneidad importante entre los estudios (I2 = 44%; p = 0.02). La heterogeneidad fue esencialmente atribuible a 2 trabajos que compararon ondansetrón con placebo.

La correlación entre el riesgo basal y el efecto del tratamiento se analizó con gráficos de L’Abbe. El análisis de regresión mostró que el riesgo basal de NVPQ influyó en la eficacia de los antagonistas 5-HT3 (pendiente = -2.79); el resultado indicó que la profilaxis es beneficiosa; incluso, en los casos asociados con un leve incremento basal del riesgo.

La probabilidad de náuseas disminuyó considerablemente en un 49% con el tratamiento con antagonistas 5-HT3 (OR: 0.51; n = 791; 10 estudios). Sin embargo, sólo se comprobó un efecto significativo con el granisetrón (OR: 0.44; n = 320; 6 estudios).

Los antagonistas 5-HT3 también fueron más útiles que el placebo para evitar los vómitos (OR: 0.31; n = 1 294; 14 estudios) y en la reducción de la medicación antiemética de rescate (OR: 0.18; n = 1 332; 15 investigaciones). El granisetrón y el ondansetrón fueron más eficaces que el placebo para prevenir los vómitos, una ventaja que no se comprobó con otros fármacos de la misma clase. La frecuencia de efectos adversos fue similar en las mujeres tratadas con antagonistas 5-HT3 y con placebo.

Comparación de antagonistas 5-HT3 y controles activos

En 661 mujeres se comparó la eficacia de los antagonistas 5-HT3 respecto de otros fármacos. Con excepción del dolasetrón por vía intravenosa, los restantes antagonistas 5-HT3 fueron superiores en eficacia a los otros agentes en la prevención de las NVPQ (OR: 0.65; 7 estudios). No se registró heterogeneidad importante entre los estudios. Los antagonistas 5-HT3 fueron igual de útiles que los otros fármacos en términos de la disminución de la necesidad de medicación antiemética de rescate (OR: 0.59; n = 387; 5 trabajos).

Comparación de granisetrón y otras combinaciones

Tres estudios compararon el granisetrón solo respecto de granisetrón más dexametasona o granisetrón y droperidol; las combinaciones fueron superiores al tratamiento exclusivo con granisetrón; el OR global fue 0.25 (n = 266; 3 estudios).

El gráfico en embudo no reveló asimetría para ninguna comparación. Cuando se excluyeron los 3 trabajos con valores alejados de los intervalos de confianza, el OR global para las NVPQ fue 0.16 (n = 909; 14 trabajos); en este caso, la heterogeneidad no fue significativa (I2 = 0%; p = 0.82).

En un paso posterior, los autores repitieron los análisis eliminando un estudio a la vez; de esta forma, se observó que uno de los estudios ejerció una influencia decisiva en la evolución cuando se compararon antagonistas 5-HT3 con controles activos.

Discusión

Los resultados del presente análisis indicaron que los antagonistas 5-HT3, especialmente ondansetrón y granisetrón, son superiores al placebo en la prevención de las NVPQ. Otros fármacos de la misma clase, ramosetrón, tropisetrón y dolasetrón, podrían ser, incluso, más útiles en este contexto. Asimismo, la combinación de antagonistas 5-HT3 con dexametasona o droperidol es eficaz.

Las normativas de la Society for Ambulatory Anesthesia de 2007 recomiendan la utilización de fármacos con mecanismos distintos de acción, para evitar las NVPQ en los adultos. El droperidol, por ejemplo, es un antagonista dopaminérgico y de allí la utilidad cuando se lo usa en forma combinada con ciertos antagonistas 5-HT3 que, a diferencia del droperidol, ejercen más acción contra los vómitos que contra las náuseas. Por el momento, los mecanismos responsables de la mayor eficacia de los antagonistas 5-TH3 en combinación con dexametasona no se conocen.

Los autores señalan algunas limitaciones que deben tenerse en cuenta. Aunque el gráfico en embudo no sugirió sesgo de publicación, este modelo podría no ser adecuado para los trabajos a pequeña escala. Además, sólo se analizaron las intervenciones farmacológicas. Aunque no se tuvieron en cuenta las dosis de los diversos agentes, éstas fueron semejantes en todos los estudios. De hecho, con excepción de una investigación, el ondansetrón se utilizó en dosis de 4 mg; los autores señalan que un metanálisis previo en más de 12 000 enfermos sugirió que 4 mg son igual de eficaces que 8 mg. La dosis de granisetrón fue de 1 mg a 3 mg o de 40 µg/kg por vía intravenosa, en tanto que el dolasetrón se indicó en dosis de 12.5 mg o 50 mg; un estudio anterior reveló que ambos esquemas se asocian con la misma eficacia. El ramosetrón se utilizó en dosis de 0.1 mg y 0.3 mg; por el momento, no se dispone de recomendaciones específicas para este agente.

Los beneficios de los antagonistas 5-HT3 fueron mayores en las pacientes con riesgo basal más alto de presentar NVPQ. Es sabido que la menor edad y la mayor duración de la intervención aumentan sustancialmente el riesgo de NVPQ. En cuanto al momento óptimo para la administración de la profilaxis, las recomendaciones de la American Society of Health System Pharmacists no coinciden con las pautas establecidas por otros grupos. En el presente trabajo, la edad de las enfermas, la duración de la cirugía y el momento en el cual se administró la profilaxis no se asociaron con consecuencias importantes en términos de la eficacia de los antagonistas 5-HT3. Los resultados obtenidos en esta ocasión son aplicables a todas las pacientes sometidas a cirugía mamaria.

Conclusión

Los datos en conjunto indicaron que los antagonistas 5-HT3 deberían considerarse los fármacos de primera línea para la prevención de las NVPQ en el contexto de la cirugía mamaria con anestesia general. A la luz de estas observaciones, la realización futura de estudios controlados con placebo no parece estar justificada.

Especialidad: Bibliografía - Cirugía