El Papel de Fenofibrato en el Tratamiento de la Hiperlipidemia Asociada con los Inhibidores de la Proteasa del Virus de la Inmunodeficiencia Humana

• AUTOR : Caramelli B, de Bernoche CY, Uip D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Hyperlipidemia Related to the Use of HIV-Protease Inhibitors: Natural History and Results of Treatment with Fenofibrate
• CITA : Brazilian Journal of Infectious Diseases 5(6):332-338, Dic 2001
• MICRO : El fenofibrato parece una opción razonable para el tratamiento de la hiperlipidemia asociada con los inhibidores de la proteasa del VIH, que se caracteriza fundamentalmente por el aumento del nivel de triglicéridos.

Introducción

Los inhibidores de la proteasa (IP) son ampliamente utilizados en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) como parte de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), que logró reducir la mortalidad y prolongar la supervivencia de los pacientes. Sin embargo, los IP se asocian con efectos adversos, como la hiperlipidemia, especialmente la hipertrigliceridemia grave, aunque no se demostró una relación causal.

La incidencia, la prevalencia, el tiempo hasta la aparición de los trastornos lipídicos después del inicio del tratamiento con IP, así como el diagnóstico del tipo de hiperlipidemia no están cabalmente establecidos, ya que hasta el momento del presente estudio (2001) era poco lo publicado acerca de los antecedentes de dislipidemia en los pacientes que no reciben TARGA. Incluso una vez identificado el trastorno, su tratamiento es debatido por el riesgo de toxicidad musculoesquelética y la posible disminución del efecto terapéutico de los IP por la reducción de sus niveles plasmáticos.

El fenofibrato como monoterapia es una opción interesante para los pacientes tratados con IP e hiperlipidemia por sus efectos tanto sobre los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) como de triglicéridos (TG); sin embargo, hay pocos datos referidos a su eficacia y seguridad en este contexto.

El objetivo del siguiente estudio fue analizar en forma prospectiva las modificaciones inducidas por los IP sobre los niveles de lípidos plasmáticos y la eficacia y la seguridad del uso de fenofibrato en pacientes con infección por VIH.

Métodos

En un estudio previo, los autores compararon los perfiles lipídicos de pacientes con infección por VIH y voluntarios sanos. Después de la introducción de los IP, la frecuencia de los niveles elevados de colesterol total (CT) y TG fue mayor.

A partir de los datos disponibles se compararon los datos previos y posteriores a la introducción de los IP; esta población analizada se denominó grupo I. En una segunda fase se siguieron 13 pacientes tratados con IP y con niveles elevados de CT o TG, > 200 mg/dl, durante la terapia con fenofibrato y dieta. Esta población (grupo II) se incluyó en un estudio abierto, no aleatorizado y no controlado. El grupo I y el grupo II representaron poblaciones distintas, salvo por 3 pacientes, pertenecientes a ambos.

Se excluyeron los pacientes con baja adhesión al tratamiento, con uso previo de cualquier fármaco con efecto hipolipemiante, con enfermedad renal o hepática o diabetes.

Se extrajeron muestras de sangre antes y al menos un mes después de iniciado el tratamiento con IP en el grupo I y antes y después de la introducción de fenofibrato en el grupo II. Se determinaron las concentraciones de CT, TG y colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc). El tipo de hiperlipidemia se definió como sigue: hipercolesterolemia aislada (CT > 200 mg/dl y TG < 200 mg/dl), hipertrigliceridemia aislada (CT < 200 mg/dl y TG > 200 mg/dl) o hiperlipidemia combinada (CT > 200 mg/dl y TG > 200 mg/dl).

A los efectos del estudio se consideraron elevados los niveles de CT o TG > 200 mg/dl en pacientes con infección por VIH tratados con IP, y éstos recibieron indicaciones referidas a la dieta (grupo II) según las recomendaciones del National Cholesterol Education Program (NCEP), y fenofibrato micronizado en dosis de 200 mg/día.

La eficacia del tratamiento se determinó por la capacidad de lograr los objetivos lipídicos propuestos (CT y TG < 200 mg/dl). La seguridad del fenofibrato se evaluó mediante la determinación de los niveles de creatinfosfoquinasa (CPK), el recuento de células T CD4+ y la carga viral plasmática de ARN del VIH durante el tratamiento farmacológico por la hiperlipidemia relacionada con los IP. También se determinaron los niveles de transaminasas en los integrantes del grupo II después del tratamiento con fenofibrato. En el grupo I se consideró el IP utilizado durante al menos un mes antes de las determinaciones, y en el grupo II se consideró el IP utilizado al momento de introducir el fenofibrato.

Se compararon los valores iniciales y posteriores al tratamiento en los grupos I y II. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Grupo I

El grupo I incluyó 30 pacientes (24 hombres y 6 mujeres). La media de edad fue de 39.6 años, con un intervalo de 23 a 67 años; 21 de ellos (70%) recibían indinavir; 6 (20%), saquinavir HCG; 2 (6.6%), ritonavir y 1 (3.3%), ritonavir más saquinavir HCG. El tiempo promedio entre el inicio y la toma de la muestra después de la introducción del IP fue de 203 días.

No se detectaron modificaciones significativas en el peso con la introducción del IP (72.5 ± 16.9 a 72.3 ± 16.0 kg). Sin embargo, en relación con los CD4+ se verificó un incremento sustancial (159 ± 155 a 345 ± 247 cél/µl, p < 0.0001).

El tratamiento con IP se asoció con aumentos promedio de 31% en los niveles de CT y de 146% en los de TG; no hubo modificaciones significativas en relación con el HDLc.

Al momento de la inclusión, el 23% de los pacientes tenía niveles elevados de CT, el 26% presentaba valores elevados de TG y el 36% requirió tratamiento hipolipemiante. Después de la introducción del IP, esas cifras aumentaron a 43% (p = 0.17), 53% (p = 0.06) y 60% (p = 0.12), respectivamente.

En cuanto al tipo de hiperlipidemia antes del tratamiento con el IP, el 30% de los pacientes tenía hipercolesterolemia aislada; el 13%, hipertrigliceridemia aislada y el 13%, hiperlipidemia combinada. Después del tratamiento, esas cifras fueron del 6%, 16% y 36%, respectivamente (p = 0.07 para la hiperlipidemia combinada).

Grupo II

Este grupo incluyó 13 pacientes (11 hombres y 2 mujeres). La mediana de edad fue de 43 años, con un intervalo de 31 a 66 años; 5 de ellos (38.4%) recibían ritonavir más saquinavir HCG; 4 (30.7%), indinavir; 2 (15.3%), ritonavir y otros 2 (15.3%), nelfinavir.

No hubo modificaciones significativas en cuanto al peso, los recuentos de CD4+ o la carga viral después de la introducción del fenofibrato. En todos los casos, los niveles de CPK y enzimas hepáticas se mantuvieron dentro de los límites de referencia.

Después de un promedio de 36 días (11 a 103) de tratamiento con fenofibrato se observó un descenso en los niveles de CT del 6.6% y de 45.7% en los de TG, además de un aumento de 21.3% en los de HDLc.

Se comprobó un descenso no significativo en la prevalencia de niveles elevados de CT (84% a 69%; p = 0.64) y un descenso significativo en la de valores elevados de TG (100% a 61%; p = 0.03). Después del tratamiento, el 76% de los pacientes aún no alcanzó los objetivos propuestos de CT y TG. La prevalencia de los distintos tipos de hiperlipidemia antes del tratamiento con fenofibrato fue la siguiente: 0% para hipercolesterolemia aislada, 15% para hipertrigliceridemia aislada y 84% para hiperlipidemia combinada. Después del tratamiento, esas cifras fueron de 15%, 7% y 53%, respectivamente.

Discusión

Los estudios previos a la introducción de los IP informaron niveles bajos de CT, HDLc y concentraciones altas de TG en los pacientes con infección por VIH. En una cohorte de 120 pacientes con infección por VIH, en comparación con otros sin infección por el retrovirus, se hallaron niveles más bajos de CT (171 ± 3 mg/dl y 185 ± 6 mg/dl), más altos de TG (159 ± 7 y 114 ± 9 mg/dl) y más bajos de HDLc (34 ± 1 y 50 ± 2 mg/dl).

Se han propuesto diversas explicaciones para estos trastornos, entre ellas, los efectos de las citoquinas involucradas en la respuesta inmune a la infección. La hipertrigliceridemia podría resultar del aumento de la síntesis de colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja densidad por la lipoproteinlipasa. El consumo importante de alcohol, el estado nutricional y las modificaciones alimentarias también podrían desempeñar un papel.

En el estudio presentado se describió un perfil lipídico similar en los pacientes que no recibían TARGA. La introducción de los IP fue seguida por un aumento en los recuentos de células T CD4+, un incremento promedio de 31% en los niveles de CT y de 146% en los de TG, sin modificaciones acompañantes en el peso. Estos hallazgos corresponden a la llamada lipodistrofia, síndrome consistente en una pérdida de la grasa periférica, adiposidad central, hipertrofia mamaria en mujeres y aparición de resistencia a la insulina o diabetes tipo 2.

La patogenia de este síndrome se desconoce, pero algunos autores sugieren que se relacionaría con la homología de la región catalítica de la proteasa del VIH, el sitio de unión de los IP, con regiones dentro de dos proteínas involucradas en el metabolismo lipídico: la proteína citoplasmática ligadora de ácido retinoico tipo 1 (CRABP-1) y la proteína relacionada con el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LRP). Según esta hipótesis, los IP inhibirían la CRABP-1 y se unirían a la LRP, promoviendo las alteraciones metabólicas y clínicas descritas en este síndrome.

La hiperlipidemia, observada incluso a las pocas semanas de tratamiento con IP, es un motivo de preocupación por su asociación con la aterosclerosis. De hecho, existen varios informes sobre eventos cardiovasculares en pacientes jóvenes tratados con IP, con niveles elevados de CT y TG en ausencia de otros factores de riesgo.

El hallazgo de un 60% de pacientes con incrementos de los niveles de CT, TG o ambos, y que el tipo más frecuente de hiperlipidemia fuese la combinada obliga a considerar si el tratamiento nutricional o farmacológico sería eficaz y seguro en estos casos.

Las modificaciones dietéticas podrían ser difíciles de implementar en esta población por los frecuentes trastornos gastrointestinales y el temor a la pérdida de peso. En cuanto al tratamiento farmacológico, existe la preocupación por la toxicidad musculoesquelética debida al aumento de los niveles plasmáticos de estatinas secundarios a la inhibición del CYP3A4 por los IP y los niveles descendidos de IP secundarios a la inducción del sistema enzimático citocromo P450, lo que podría derivar en un fracaso de la terapia antirretroviral.

La mejor opción terapéutica podría ser la combinación de una estatina y un fibrato, como suele requerirse en la hiperlipidemia familiar. Algunos pocos datos sugieren que el uso de atorvastatina y gemfibrozil parece eficaz, aunque en muchos casos los niveles de CT y TG se mantienen elevados.

Una alternativa segura y económica a esta combinación podría ser el fenofibrato, que reduce tanto las concentraciones de LDLc como de TG. Hay informes de su uso en 2 pacientes con VIH con disminuciones sustanciales de los TG, aunque sin alcanzar valores normales, en tanto que en un estudio piloto pequeño y no aleatorizado se observó aumento en los niveles de HDLc y descenso en los de CT y TG. Si bien no logró niveles lipídicos adecuados, el uso de fenofibrato se asoció con un perfil menos aterogénico, y el hecho de que no se asociara con elevaciones en los valores de CPK ni afectara los recuentos de células T CD4+ sugiere la seguridad de esta estrategia.

Finalmente, al considerar los 7 pacientes con hipertrigliceridemia moderada (TG entre 200 y 500 mg/dl), todos menos 1 mostraron niveles normales o cercanos a la normalidad después del tratamiento hipolipemiante.

El aumento en la expectativa de vida de los pacientes con VIH desde la introducción de los IP prolonga el tiempo de exposición del endotelio vascular a un medio aterogénico promovido por esos fármacos. Esto podría elevar la incidencia de eventos cardiovasculares, como infarto de miocardio o angina inestable, lo que justifica la consideración del tratamiento de la hiperlipidemia en este contexto. El cambio de un IP por otro no parece una opción adecuada por el momento. Los estudios futuros deberán contemplar los efectos metabólicos de estos agentes.

Se recomienda el tratamiento nutricional y, eventualmente, farmacológico. Sin embargo, una vez que se inicia este último habrá que definir por cuánto tiempo implementarlo y si los objetivos terapéuticos son los mismos en esta población, teóricamente, de menor riesgo. Estos aspectos deberán investigarse en futuros estudios. El fenofibrato parece una alternativa eficaz y segura para los pacientes con infección por VIH e hiperlipidemia moderada en relación con el uso de IP.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica