Daño Hepático Inducido por el Alcohol: Mecanismos Moleculares

• AUTOR : Rasineni K, Casey C
• TITULO ORIGINAL : Molecular Mechanism of Alcoholic Fatty Liver
• CITA : Indian Journal of Pharmacology 44(3):299-303, Jun 2012
• MICRO : El etanol interfiere con numerosos procesos, tales como la oxidación de los ácidos grasos, la acumulación de triglicéridos en forma de gotas de lípidos y el transporte de las lipoproteínas de muy baja densidad. La mejor comprensión de los mecanismos que participan en la esteatosis hepática asociada con el alcohol, un factor de riesgo importante de cirrosis, permitiría crear nuevos agentes terapéuticos.

Introducción

En todo el mundo, la enfermedad hepática inducida por el alcohol (EHIA) es un problema importante en términos de salud pública; probablemente, la EHIA sea la principal causa de muerte en los individuos que consumen cantidades excesivas de alcohol y explica un 3.8% de la mortalidad global. El hígado graso o esteatosis hepática representa el primer estadio de la EHIA; el espectro de la enfermedad incluye la esteatosis hepática, la esteatohepatitis alcohólica (EHA), la fibrosis hepática y la cirrosis. La esteatosis se caracteriza por la acumulación excesiva de grasa en las células hepáticas; el trastorno puede revertir cuando se interrumpe el consumo de alcohol. En la EHA, se observan hígado graso, infiltrados inflamatorios, esencialmente con neutrófilos, y daño hepatocelular. La EHA puede evolucionar a la fibrosis hepática pericentral y perisinusoidal, asociada con depósitos de colágeno y puentes fibrosos. Estos cambios preceden la aparición de los nódulos de regeneración y la cirrosis. En la cirrosis, el parénquima hepático normal es reemplazado por bandas fibrosas gruesas y nódulos regenerativos; las consecuencias clínicas incluyen la hipertensión portal y la insuficiencia hepática.

La prevalencia de EHIA está determinada por factores genéticos y ambientales; sin embargo, el riesgo de EHIA depende, en gran medida, de la cantidad de alcohol consumida y de la duración del hábito. Aun así, este factor no es suficiente para que se produzca EHIA y, de hecho, solo uno de cada 5 sujetos que ingieren cantidades importantes de alcohol presenta EHA y solo 1 de 4 progresa a la cirrosis hepática. Por ende, en la etiopatogenia de la EHIA participan múltiples mecanismos. El estrés oxidativo, las endotoxinas derivadas del intestino y las adipoquinas, entre ellas el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), sin duda tienen una importancia decisiva en la fisiopatología de la EHIA. Cada vez más se acepta la teoría de que la acumulación de ciertos ácidos grasos se asocia con hepatotoxicidad. En la presente revisión, los autores analizan los principales factores que contribuirían en la aparición de la esteatosis hepática.

Mecanismos generales involucrados en la síntesis de ácidos grasos inducida por el alcohol

El alcohol se metaboliza esencialmente en el hígado y, en menor medida, en el tracto gastrointestinal. A nivel hepático, el metabolismo depende principalmente de la alcohol deshidrogenasa y el sistema enzimático citocromo P450 (CYP2E1). La alcohol deshidrogenasa (ADH) se localiza en el citoplasma de los hepatocitos y transforma el alcohol en acetaldehído, posteriormente metabolizado a acetato por la acetaldehído deshidrogenasa mitocondrial. Durante estos procesos, el NAD se reduce a NADH y se ha comprobado que el aumento del cociente NADH/NAD se asocia con cambios muy importantes en el metabolismo de los carbohidratos y lípidos. Por ejemplo, compromete la gluconeogénesis y reduce el flujo de sustratos al ciclo del ácido cítrico; el resultado final es la cetogénesis y la síntesis de ácidos grasos. Este último efecto, en combinación con la inhibición de la beta oxidación mitocondrial, altera el estado redox y contribuye en la fisiopatología del hígado graso o esteatosis. Sin embargo, aunque indudablemente los mecanismos señalados participan en la aparición del hígado graso, no explican la esteatosis rápida que sucede en el contexto de la intoxicación alcohólica aguda.

Otros mecanismos recientemente identificados, involucrados en la esteatosis hepática inducida por el alcohol

La síntesis de ácidos grasos y su oxidación son los factores que determinan la cantidad total de lípidos en el hígado. En el hígado graso alcohólico, aumenta la síntesis de glicerolípidos y se reduce la oxidación en las mitocondrias. El transporte de ácidos grasos al exterior también influye en los niveles intrahepáticos.

Aumento de la síntesis de ácidos grasos

Las enzimas involucradas en la síntesis de ácidos grasos están controladas por la proteína de unión al elemento de respuesta a los esteroles (sterol regulatory element-binding proteins [SREBP-1]), una familia de factores de transcripción que regulan la actividad de las enzimas que intervienen en la síntesis del colesterol, ácidos grasos y triglicéridos en el hígado y otros tejidos. Las SREBP se sintetizan como precursores unidos al retículo endoplásmico; una vez activadas, se liberan de la membrana y pasan al núcleo como proteínas maduras. El alcohol se asocia con un incremento significativo de la transcripción regulada por las SREBP, de modo tal que el etanol, y más posiblemente el acetaldehído, aumenta la síntesis de ácidos grasos, vía la SREBP-1; en consecuencia, aumenta la lipogénesis hepática.

Compromiso de la oxidación de ácidos grasos

La oxidación de los ácidos grasos tiene lugar en 3 organelas subcelulares: mitocondrias, peroxisomas (responsables de la beta oxidación) y retículo endoplásmico (involucrado en la omega oxidación, mediada por la CYP4A). Los receptores alfa activados por el factor proliferador de peroxisomas (PPAR-a), la adiponectina y la proteinquinasa activada por la adenosina monofosfato (AMPK) regulan algunas de las principales enzimas involucradas en estas 3 vías de metabolismo.

En los seres humanos, la oxidación beta representa la principal vía de degradación de los ésteres de ácidos grasos; el proceso está regulado por la carnitina palmitoiltransferasa-1 (CPT-1), la concentración de carnitina y la malonil coenzima A (malonil-CoA) que inhibe a la CPT-1. Los ácidos grasos y otros compuestos estructuralmente relacionados (proliferadores de peroxisomas) activan los PPAR-a y regulan los niveles hepáticos de CPT-1.

Los PPAR-a en la esteatosis hepática

Los PPAR-a son receptores nucleares hormonales, sensibles al nivel de lípidos en el hígado; reconocen y responden al ingreso de ácidos grasos mediante la estimulación de los genes regulados por los PPAR-a, involucrados en la oxidación, el transporte y la salida de los ácidos grasos libres. Incluyen diversos transportadores de membrana, tales como la CPT-1, los genes de las apolipoproteínas y diversos componentes de la vía de la beta oxidación de los ácidos grasos en los peroxisomas y mitocondrias. La malonil-CoA descarboxilasa (MCD), una enzima que regula los niveles de malonil-CoA, es activada por los PPAR-a. Los estudios en cultivos de células hepáticas y en animales permitieron conocer los efectos del alcohol sobre los PPAR-a. Así, se ha visto que el etanol inhibe la actividad de los PPAR-a, tanto in vitro como in vivo. El proceso depende, fundamentalmente, de los niveles de acetaldehído.

Adiponectina en la EHIA

El metabolismo hepático de los lípidos se vincula fuertemente con la adiponectina y con la AMPK. La adiponectina, una hormona producida por el tejido adiposo, ejerce numerosos efectos biológicos beneficiosos. Los estudios recientes sugirieron que la producción anormal de adiponectina y los trastornos en la expresión de los receptores respectivos en el hígado se vinculan con la aparición de la esteatosis hepática alcohólica. La acción de la adiponectina depende en especial de la mayor oxidación de los ácidos grasos, en asociación con la activación de las vías dependientes de la AMPK y los PPAR-a y con la inhibición de la producción hepática de TNF-a. De hecho, la adiponectina y el TNF-a ejercen efectos antagónicos en los tejidos. No obstante, los mecanismos precisos por los cuales el alcohol interfiere con estos procesos no se conocen con exactitud.

Papel de la AMPK

Esta quinasa interviene en la fosforilación de diversas enzimas que participan en el metabolismo de los lípidos en numerosos tejidos, entre ellos, el hígado. La enzima es activada por el AMP y por fosforilación, mediada por la quinasa hepática B-1. La AMPK activa las vías catabólicas que generan ATP: oxidación de los ácidos grasos, ciclo del ácido cítrico y glucólisis. Además, la AMPK modula la actividad de la SREBP-1, que ejerce un papel importante en la síntesis de los ácidos grasos. La desfosforilación de la AMPK por la proteína fosfatasa 2A (PP2A) se asocia con la inactivación de la quinasa. La PP2A puede ser activada por ceramida, cuya concentración aumenta en asociación con la exposición al alcohol. Por ende, el etanol, mediante el incremento de la ceramida, aumenta la actividad de la PP2A. El resultado final es la inhibición de la AMPK y la mayor síntesis de ácidos grasos.

Triglicéridos hepáticos

El incremento de la síntesis hepática de triglicéridos obedece a la mayor producción de ácidos grasos y a la menor capacidad de oxidación en el hígado; los triglicéridos representan la principal forma de almacenamiento de grasa en el hígado. Los ácidos grasos, almacenados como triglicéridos, son incorporados en las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) que, posteriormente, pasan a la circulación y a los tejidos periféricos. El exceso de triglicéridos se acumula en forma de «gotas» de lípidos (GL) en el hígado.

Efectos del etanol en la síntesis hepática de VLDL

Por lo general, los tiacilgliceroles son exportados desde el hígado por las VLDL, partículas compuestas por triglicéridos, colesterol, fosfatidilcolina y apolipoproteínas. Las VLDL pasan a la circulación y, luego, a los tejidos periféricos, especialmente el músculo y tejido adiposo, donde se almacenan o se utilizan para la producción de energía, mediante oxidación. La inhibición de cualquiera de estos pasos se asocia con la acumulación de triglicéridos en los hepatocitos y la aparición de hígado graso. Los estudios in vitro e in vivo demostraron que la administración de etanol compromete la secreción de VLDL al inhibir la síntesis de fosfatidilcolina y comprometer el ensamblaje de los microtúbulos. Asimismo, el alcohol puede alterar el transporte de los triglicéridos al suprimir la síntesis de las apolipoproteínas, mediante la inhibición de la actividad de los PPAR-a.

Compromiso del metabolismo de las GL

En los mamíferos, el exceso de lípidos intracelulares se acumula en forma de GL, formadas por un centro de lípidos rodeado por una monocapa de fosfolípidos y proteínas. Las GL también tienen proteínas estructurales (perilipina, adipofilina y TIP 47), enzimas que participan en la síntesis de lípidos y lipasas, entre otros componentes. En condiciones normales o de ayuno, los hepatocitos sanos metabolizan y degradan las GL, esencialmente por acción de las lipasas. Las proteínas de las GL regulan la acumulación de triglicéridos, al aumentar su síntesis y regular la lipólisis. La adipofilina es una de las principales proteínas de las GL involucrada en la reducción de la lipólisis. En ratas a las que se les administra etanol, hay mayor expresión de adipofilina, en asociación con la esteatosis hepática. Los trabajos con hepatocitos tratados con etanol revelaron mayor acumulación de GL y mayor expresión de las proteínas asociadas, especialmente de adipofilina.

Conclusiones

La EHIA se caracteriza por un estado de sobrecarga hepática de ácidos grasos. El metabolismo del alcohol se asocia con menor oxidación de los ácidos grasos y con mayor lipogénesis. Los efectos obedecen, esencialmente, a la inhibición de los PPAR-a y a la estimulación de la SREBP-1, cuyo resultado final es el cambio metabólico, en el cual predominan los depósitos de grasa. Los efectos del etanol sobre la AMPK y la adiponectina tendrían un papel decisivo en este sentido. El alcohol también compromete el metabolismo de las GL (forma de almacenamiento de los triglicéridos) e inhibe la secreción de VLDL. La mejor comprensión de los mecanismos que participan en la esteatosis hepática asociada con el alcohol permitiría crear nuevos agentes terapéuticos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica