Comparan la Bioequivalencia del HD203 Respecto del Etanercept

• AUTOR : Yi S, Kim S, Yu K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparative Pharmacokinetics of HD203, A Biosimilar of Etanercept, With Marketed Etanercept (Enbrel): A Double-Blind, Single-Dose, Crossover Study in Healthy Volunteers
• CITA : Biodrugs 26(3):177-184, 2012
• MICRO : La aplicación de una única inyección por vía subcutánea de HD203 o etanercept en voluntarios sanos es segura y se tolera bien. Las variables farmacocinéticas indican que ambos productos tienen una bioequivalencia similar.

Introducción

El etanercept es una proteína de fusión humanizada soluble que consiste en 2 copias de la porción extracelular de unión al ligando del receptor de tipo II del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y la porción Fc de la inmunoglobulina humana G1. El etanercept se une al TNF-alfa de forma que inhibe su interacción con los receptores de superficie y, por ende, los efectos proinflamatorios de la citoquina.

Fue aprobado por la US Food and Drug Administration en 1998 y, posteriormente, en Europa y Asia para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), la AR juvenil, la espondilitis anquilosante y la psoriasis. Habitualmente, se lo utiliza en dosis de 25 mg, 2 veces por semana, o 50 mg, 1 vez por semana, por vía subcutánea.

Los productos «biosimilares» son aquellos biológicamente equivalentes a los productos de referencia, pero con diferencias mínimas en los componentes clínicamente inactivos, por lo que las propiedades, en cuanto a la seguridad, la pureza y la eficacia, son similares. El costo de las terapias biológicas, por ejemplo con etanercept, es muy alto, un fenómeno que limita en gran medida su aplicabilidad en la clínica. Actualmente, en Colombia y China se investigan compuestos biosimilares de etanercept. El HD203 es el receptor de tipo II soluble del TNF humano, disponible en forma de polvo liofilizado en viales de 25 mg. Desde el punto de vista estructural, es muy similar al componente activo del preparado comercial tradicional de etanercept (Enbrel®). El objetivo del presente estudio fue comparar la tolerabilidad y las propiedades farmacocinéticas del etanercept y del HD203 en voluntarios sanos, tratados con una única dosis por vía subcutánea.

Sujetos y métodos

El estudio se llevó a cabo en voluntarios sanos de 20 a 40 años y de más de 55 kg (± 20% del peso corporal ideal). Los participantes no debían presentar infecciones activas en el momento del estudio y debían tener un buen estado global de salud, a juzgar por los resultados del examen físico, la radiografía de tórax, el electrocardiograma y los estudios bioquímicos de rutina en la sangre y la orina. No debían presentar infección por los virus B y C de la hepatitis ni por el virus de la inmunodeficiencia humana, y no debían ingerir anfetaminas, cocaína, barbitúricos, canabinoides, benzodiazepinas u opioides.

El estudio tuvo un diseño doble ciego y cruzado, con 2 secuencias aleatorizadas: los participantes recibieron el producto de referencia (etanercept) y, luego, HD203 o a la inversa, por vía subcutánea en dosis de 25 mg. Cada una de las fases de tratamiento se realizó con el enfermo internado desde 12 horas antes y hasta 72 horas después de la administración de los fármacos. Posteriormente, los participantes fueron controlados a los 5, 7, 10, 14 y 21 días. Cada una de las fases estuvo separada de la siguiente por un período de 28 días. Se tomaron muestras de sangre antes de la inyección y hasta 480 horas posteriores a esta para evaluar los parámetros farmacocinéticos. Los efectos adversos se registraron con el sistema Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). La tolerabilidad se determinó a partir de los signos vitales, las pruebas de laboratorio, el electrocardiograma, la radiografía de tórax y el examen físico.

Las concentraciones séricas de ambos agentes se valoraron mediante enzimoinmunoanálisis con equipos comerciales diseñados para detectar el receptor de tipo II soluble del TNF, la región activa de los productos. Se realizó un estudio farmacocinético no compartimental para establecer la concentración máxima (Cmáx), el tiempo hasta la Cmáx (Tmáx), la constante de eliminación (λZ), la vida media terminal (t1/2), el área bajo la curva (ABC) y la depuración aparente. El análisis estadístico se efectuó con pruebas ANOVA.

Resultados

La muestra de estudio incluyó a 37 voluntarios sanos de 24.8 años, en promedio, de 57 a 79.2 kg (67.8 ± 5.7 kg). La evaluación farmacocinética se realizó en 35 sujetos que recibieron ambos fármacos. Todas las concentraciones debían reunir los criterios de especificación de ± 20% y estar ± 25% del límite inferior de cuantificación.

La recuperación promedio para 250 pg/ml fue de 99.6% para el producto de referencia y de 98.3% para el nuevo. En las muestras de suero humano, el etanercept persistió estable después de un breve período de almacenamiento a temperatura ambiente o a 4ºC (5.5 horas), o después de 3 ciclos de congelado y descongelado. A -70ºC fue estable durante 134 días. El HD203 se mantuvo estable durante 15 horas a temperatura ambiente y a 4ºC. Un nuevo análisis del 10% de las muestras de HD203 mantenidas a -70ºC durante 1 año mostró concentraciones similares a las iniciales en el 68.1% de los casos (en el rango de 30%, -6.4% a 29.7%; promedio 18.1). Por lo tanto, destacan los autores, el HD203 es estable cuando se lo almacena durante 1 año a -70ºC.

Las curvas de concentración y tiempo fueron similares para ambos productos. La mediana del Tmáx fue de 96 horas con los 2 preparados; el t1/2 y la depuración aparente del HD203 (parámetros que reflejan la fase de eliminación sistémica) fueron similares a los del etanercept (134.3 horas en comparación con 125.9 horas para el t1/2 y 0.078 l/h respecto de 0.085 l/h para la depuración aparente).

La Cmáx promedio, luego de la administración de una única dosis del producto de prueba, fue semejante a la del etanercept (1.35 µg/ml y 1.25 µg/ml, respectivamente), en tanto que el cociente geométrico promedio (producto de prueba/producto de referencia) para la Cmáx fue de 1.076. Los valores promedio del ABC0-t del HD203 y del etanercept fueron de 315.78 µg h/ml y de 283.15 µg h/ml, respectivamente. El cociente geométrico promedio fue de 1.127. La media del ABC∞ fue similar con ambos productos: 353.8 µg h/ml y 319.3 µg h/ml, en el mismo orden, con un cociente geométrico promedio de 1.099. Los valores estuvieron en el espectro especificado de antemano de bioequivalencia de 0.8 a 1.25.

El 43.2% de los participantes (16 de 37) refirieron 25 efectos adversos tras la aplicación del HD203 en comparación con el 45.7% (16 de 35) después de la administración de etanercept. La mayoría fueron de intensidad leve a moderada; sólo un paciente refirió cefalea intensa, con diarrea moderada y dolor abdominal de 27 horas de duración, 15 días después de la terapia con etanercept. No fue posible excluir una posible asociación con el tratamiento. Los restantes efectos adversos incluyeron rinorrea, tos o cefalea; no se registraron efectos adversos graves y ningún participante debió interrumpir el protocolo por esa causa. No se observaron cambios clínicos, electrocardiográficos o bioquímicos de importancia.

Discusión

Los resultados del presente estudio doble ciego, en voluntarios sanos, muestra que el HD203 tiene una biodisponibilidad semejante a la del etanercept; los intervalos de confianza del 90% para los cocientes geométricos promedio de la Cmáx y del ABC0-t cumplieron los criterios de bioequivalencia.

Si bien el diseño cruzado suele no ser apropiado para comparar las propiedades de los productos biológicos como consecuencia de la síntesis de anticuerpos (la inmunogenicidad se relaciona con la seguridad), en la presente ocasión este tipo de diseño fue posible porque el etanercept rara vez se asocia con inmunogenicidad clínicamente relevante (1.2%; 14 de 1 208 sujetos evaluados en una investigación anterior). Además, en otro estudio, los anticuerpos detectados no ejercieron efectos neutralizantes ni comprometieron la eficacia o la seguridad. Tampoco se encontró inmunogenicidad significativa en un trabajo previo cruzado en voluntarios sanos tratados con una única dosis de 50 mg de etanercept. Aunque en el presente estudio no se valoró la inmunogenicidad del HD203, este factor deberá ser investigado en el futuro, y también en pacientes tratados con múltiples dosis, destacan los autores.

Las agencias regulatorias de Europa, Canadá, Estados Unidos y Japón establecieron normas de calidad, seguridad y eficacia para los estudios de comparación de los productos biosimilares. Numerosos ensayos de farmacocinética del etanercept, realizados en voluntarios sanos, sugirieron que estos agentes biológicos se toleran bien; por su parte, en los trabajos en pacientes con AR y espondilitis anquilosante, las propiedades farmacocinéticas fueron similares a las observadas en los voluntarios sanos. Por lo tanto, es razonable esperar que el HD203 y el etanercept tengan las mismas características en el ámbito clínico. No obstante, debido a la ausencia de marcadores farmacodinámicos para el etanercept en las personas sanas, la eficacia del HD203 deberá compararse en amplias muestras de enfermos. Un estudio actualmente en marcha tiene por propósito comparar las propiedades clínicas de ambos productos en pacientes con AR.

Conclusiones

La aplicación de una única inyección por vía subcutánea de HD203 o etanercept en voluntarios sanos es segura y se tolera bien. Las variables farmacocinéticas indican que ambos productos tienen una bioequivalencia similar, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología - Farmacología