El control estricto de los factores de riesgo se asocia con diversos beneficios en pacientes con diabetes mellitus tipo 2

• AUTOR : Tandon N, Ali MK, Narayan KM
• TITULO ORIGINAL : Pharmacologic Prevention of Microvascular and Macrovascular Complications in Diabetes Mellitus: Implications of the Results of Recent Clinical Trials in Type 2 Diabetes
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 12(1):7-22, Feb 2012
• MICRO : El control estricto de la glucemia, la presión arterial y los niveles de lípidos trae diversos beneficios en factores macrovasculares y microvasculares en los pacientes con diabetes tipo 2. La combinación de tratamientos intensivos de glucemia y la presión arterial parece altamente eficaz.

Introducción

Los datos de observación de epidemiología indican que los niveles menores de glucemia, presión arterial (PA), colesterol y sus subfracciones aterogénicas se asocian con reducciones en el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares en las personas con diabetes mellitus (DBT). No se observaron niveles umbral y se sugiere que «menos es mejor». Los resultados de los ensayos clínicos realizados para el estudio de estas relaciones no siempre han confirmado esta hipótesis.

Esta revisión discute esos resultados para ayudar en la definición de las estrategias para disminuir el riesgo microvascular y macrovascular en pacientes con DBT.

Disminución de la glucemia

Los estudios de observación han confirmado la asociación positiva entre los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y las complicaciones vasculares y cardiovasculares (CV) y entre la glucemia y las enfermedades CV, renales, los eventos CV y la mortalidad. Un estudio comprobó que un aumento del 1% en los niveles de HbA1c incrementa el riesgo de mortalidad CV más del 50% en pacientes con DBT tipo 1 y sólo en 7.5% en aquellos con DBT tipo 2 (DBT2). Esto indicaría que los factores no relacionados con la glucemia desempeñan un papel sustancial (tal vez dominante) en el riesgo CV de las personas con DBT2. Recientemente se han completado 3 ensayos clínicos, controlados y aleatorizados, diseñados para evaluar el impacto del control estricto de la glucemia en pacientes con DBT2 y alto riesgo CV.

El estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) incluyó 10 251 pacientes con un promedio de edad de 62.2 años, niveles medios de HbA1c inicial de 8.1% y una duración media de la DBT de 10 años. La terapia intensiva (TI) intentó obtener niveles de HbA1c < 6% y la convencional (TC), a valores entre 7% y 7.9%. Los niveles disminuyeron de 8.1% a 6.7% (TI) en 4 meses y se mantuvieron estables en un año: 6.4% y 7.5% (TI y TC, respectivamente). La TI se asoció con una mayor tasa de mortalidad por cualquier causa desde el primer año de seguimiento. Este fenómeno se debería a pacientes que no respondieron al tratamiento. Las diferencias en el criterio principal de valoración surgieron luego del tercer año de seguimiento. El grupo de TI tuvo tasas menores de infarto de miocardio (IM) no fatal (3.6% contra 4.6%), pero mayores tasas de muerte por eventos CV. Los pacientes con niveles basales de HbA1c < 8% o sin eventos CV al inicio tuvieron menos eventos CV (fatales y no fatales) que los pacientes que recibieron la TC. El grupo de TI mostró con más frecuencia aumentos de peso < 10 kg. Un 10.5% de los pacientes del grupo de TI y un 3.5% del grupo de TC debieron ser internados por hipoglucemias.

También se detectaron diferencias en las complicaciones microvasculares. La TI tuvo un efecto beneficioso en el tiempo hasta el inicio de la albuminuria, prevalencia de macroalbuminuria, frecuencia de cirugía por cataratas, pérdida del reflejo aquiliano y en la sensibilidad táctil. Una mayor proporción de pacientes en el grupo de TI presentó niveles de creatinina en suero del doble respecto del grupo de TC. La TI se asoció con un 33% menos de probabilidad de progresión de la retinopatía diabética.

La TI fue suspendida prematuramente y los pacientes fueron asignados a la TC. A pesar del cambio, en el grupo de TI se observaron mayores tasas índices de mortalidad por cualquier causa y menores de IM no fatal (luego de 3.7 años de TI y 1.2 año de TC).

El estudio Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) incluyó 11 140 pacientes con niveles basales de HbA1c de 7.5% y duración de la enfermedad de 8 años. La TI buscó alcanzar niveles de HbA1c < 6.5%. Los pacientes recibieron una dosis fija de perindopril e indapamida o placebo. Se alcanzó una diferencia estable en los niveles de HbA1c entre grupos al tercer año (TI: 6.5%, TC: 7.3%). La TI resultó en una reducción de 10% en la incidencia del conjunto de eventos macrovasculares graves (IM no fatal, accidente cerebrovascular [ACV] no fatal, mortalidad por cualquier causa) y microvasculares (agravamiento o inicio de la retinopatía o nefropatía) y en la de eventos microvasculares graves (principalmente, la incidencia o el agravamiento de la neuropatía diabética, sin diferencias en la retinopatía). La TI no redujo los eventos macrovasculares graves o la mortalidad por cualquier causa.

El Veterans Administration Diabetes Trial (VADT) involucró 1 791 pacientes de 60.4 años en promedio, niveles basales de HbA1c de 9.4% y duración de la enfermedad de 11.5 años. Se buscó una diferencia de 1.5% en los niveles de HbA1c, alcanzada en 6 meses (TI: 6.9%; TC: 8.4%). Se comprobó una tendencia no significativa hacia efectos benéficos de la TI en relación con el agravamiento de la retinopatía y en la excreción de albúmina, además de en la progresión de la macroalbuminuria. La incidencia de muerte súbita fue 3 veces mayor que la del grupo de TC, pero no alcanzó diferencias significativas.

El United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) investigó pacientes con diagnóstico reciente de DBT2. Los sujetos que recibían sulfonilureas o insulina para la TI tuvieron menos complicaciones vasculares que los pacientes tratados sólo con dieta. También, se observó una reducción no significativa en el riesgo relativo de IM. Los pacientes que recibieron metformina mostraron reducciones significativas en el riesgo de IM y mortalidad por cualquier causa respecto de aquellos tratados sólo con dieta. Las diferencias en los niveles de HbA1c se diluyeron al primer año de terminado el estudio. En el grupo de tratamiento con sulfonilureas o insulina aparecieron reducciones en el riesgo de IM (15%) y de mortalidad por cualquier causa (13%). Las reducciones en el riesgo de complicaciones microvasculares se mantuvieron. El menor riesgo de IM y de mortalidad por cualquier causa en el grupo de tratamiento con metformina permaneció inalterado durante los 10 años de seguimiento. El control estricto de la glucemia resultó en una reducción del 25% en los criterios de valoración del compromiso microvascular. Se encontró una reducción del 17%, no significativa, en el inicio o la progresión de la retinopatía luego de 6 y 9 años de seguimiento. A los 12 años, esa diferencia alcanzó el 21%.

Los resultados indicaron que parece requerirse una exposición extensa a las terapias de reducción de la glucemia para alcanzar una reducción significativa en el riesgo de retinopatía diabética. Además, una vez establecidas, estas diferencias persisten. El exceso de muertes por causa CV en el grupo de TI del estudio ACCORD y la ausencia en el ADVANCE ha sido objeto de discusiones y especulaciones. Entre estos estudios existieron grandes diferencias en el uso de ciertos agentes. Los niveles basales de HbA1c, más bajos en el ADVANCE, y la rapidez en la disminución de la glucemia, más rápida en el ACCORD, pudieron contribuir a las diferencias en los resultados obtenidos.

El aumento en el riesgo de hipoglucemia puede estar relacionado con la mortalidad por causa CV. Puede activar el sistema simpático-adrenal, causar alteraciones en la repolarización cardíaca y provocar vasoconstricción. En el estudio ACCORD, los pacientes de ambos grupos con una o más internaciones por episodios de hipoglucemia tuvieron mayores tasas de mortalidad. De los sujetos que presentaron al menos un episodio, los del grupo de TI mostraron una tasa de mortalidad inferior. Además, los individuos con peor control de su glucemia al inicio del estudio tuvieron mayor riesgo de presentar episodios graves de hipoglucemia.

En el estudio ADVANCE, si bien la hipoglucemia grave se asoció con resultados adversos (macrovasculares y microvasculares) no parecieron estar directamente relacionados. Los factores asociados de manera independiente con la hipoglucemia fueron la edad mayor, el mayor tiempo de duración de la enfermedad, la peor función renal, el índice de masa corporal más bajo, el mayor deterioro neurocognitivo, el uso de 2 agentes hipoglucemiantes o más y la pertenencia al grupo de TI.

Los médicos clínicos deberían identificar estos individuos antes de administrar un régimen intensivo de control de la glucemia. La TI se asoció con aumento de peso de hasta 4 kg. Esto puede resultar en el incremento de las dosis de los fármacos y en la disminución en la calidad de vida y la satisfacción de los pacientes.

Estos ensayos clínicos compararon niveles de HbA1c que se encuentran en la porción plana de la curva de la HbA1c y el riesgo CV. Por lo tanto, la ausencia de beneficios CV no descarta que éstos existan en casos de reducciones de los niveles a partir de valores más altos, > 9%, a menores de 7%.

Un metanálisis reciente en 33 040 pacientes demostró una diferencia de 0.9% entre los grupos de TI y de TC en los niveles de HbA1c, además de una reducción del 17% en la tasa de IM no fatal y del 15% en la de cardiopatía isquémica. En otro metanálisis se observó una reducción del 9% en la tasa de eventos CV graves (15% en la de riesgo de IM) en pacientes que recibieron TI.

Los pacientes sin enfermedades dependientes del compromiso macrovascular parecieron beneficiarse del control intensivo de la DBT2. En general, los metanálisis recientes parecen demostrar que la TI en pacientes con DBT2 de alto riesgo (de mayor edad, con comorbilidades, etc.) reduciría la tasa de IM no fatales, pero no de ACV o de mortalidad general.

Disminución de la PA

El estudio UKPDS comprobó que, por cada reducción de 10 mm Hg en la PA sistólica, hubo reducciones del 12% en el riesgo de complicaciones relacionadas con la DBT, del 15% en muertes por DBT, del 11% por IM y del 13% por complicaciones microvasculares. Los pacientes con control estricto de la PA (144/82 mm Hg) presentaron reducciones en los riesgos de los criterios de valoración de DBT (24%), de mortalidad por DBT (32%), de ACV (44%) y de los criterios microvasculares de valoración (37%). Estos beneficios desaparecieron a los 2 años de finalizado el estudio.

El estudio ADVANCE evaluó los efectos de la terapia de combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y un diurético (perindopril e indapamida). Se observó una diferencia de 5.6/2.2 mm Hg en la PA y reducciones del 9% en el conjunto de criterios microvasculares y macrovasculares de valoración, del 18% en la mortalidad por enfermedad CV y del 14% en la mortalidad por cualquier causa. Se comprobó una reducción del 21% en todos los eventos renales y del 21% en el inicio de la microalbuminuria.

El estudio ACCORD incluyó grupos de control estricto y convencional (< 120 mm Hg y a 140 mm Hg, respectivamente) de la PA, sin observarse diferencias, excepto en el porcentaje de eventos adversos graves (3.3% y 1.3%, en igual orden). Por lo tanto, reducir la PA a menos de 120 mm Hg no parece tener ventajas.

Disminución de los niveles de lípidos

Un metanálisis demostró que la reducción de 1 mmol/l en los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) se relacionó con disminuciones del 9% en la mortalidad por cualquier causa, del 13% en la mortalidad vascular, del 21% en los eventos vasculares graves, del 22% de IM, del 25% en la revascularización coronaria y del 21% en la incidencia de ACV. Estos beneficios se verificaron en pacientes con DBT, sin importar si poseían antecedentes de enfermedades vasculares. El consenso general es que todos los pacientes con DBT y alto riesgo vascular deben ser tratados con estatinas sin importar sus niveles de colesterol.

A pesar de esto se han observado riesgos residuales de hasta el 20% a los 10 años. En pacientes con DBT, estos riesgos son aún mayores. Cuando se evaluó si los pacientes podrían beneficiarse con el agregado de un derivado del ácido fíbrico a la terapia hipolipemiante, el estudio ACCORD no encontró beneficios en la combinación de simvastatina (40 mg/día) y fenofibrato (160 mg/día) respecto de la estatina sola. Sin embargo, esta combinación podría ejercer beneficios en pacientes con DBT e hipertrigliceridemia y niveles bajos del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad. Este hallazgo es consistente con otros estudios. Además, el estudio ACCORD demostró que la terapia de combinación retrasaría la progresión de la retinopatía.

Reducción de combinaciones de los factores de riesgo

El estudio Steno-2 analizó pacientes con DBT2 y microalbuminuria que siguieron una TC (n = 80) o una TI (n = 80), que buscó niveles de HbA1c < 6.5%, de colesterol total < 175 mg/dl, de triglicéridos < 150 mg/dl y una PA < 130/80 mm Hg. Todos los participantes recibieron un IECA y aspirina. Luego de 7.8 años, los pacientes del grupo de TI tuvieron riesgo más bajo de enfermedad CV, nefropatía y retinopatía. Se comunicó una reducción del 20% en el riesgo de eventos CV, mayor que la de los estudios en los que intervino un solo factor. El seguimiento de 5.5 años encontró beneficios persistentes en relación con el menor riesgo de muerte, de eventos CV y la necesidad de fotocoagulación por retinopatía.

Los datos epidemiológicos del estudio UKPDS también sugieren un efecto aditivo de la exposición a la hiperglucemia y la PA alta en el riesgo de complicaciones. Los pacientes asignados a ambos tratamientos de control estricto de la glucemia y la PA presentaron menos eventos que aquellos tratados solamente con una TI.

El estudio ADVANCE comprobó que el control de la glucemia y la PA tiene efectos aditivos en aspectos relacionados con la enfermedad renal y la mortalidad.

Conclusiones

Los intentos de reducir los niveles de HbA1c a niveles euglucémicos en pacientes con historial prolongado de DBT2 y comorbilidades no resulta en beneficios en la tasa de mortalidad o en la reducción de la incidencia de ACV. Un estudio reciente demostró que la relación entre el control de la glucemia y la mortalidad parece ser bimodal, con hazard ratios más bajos en los pacientes con niveles de HbA1c de 7.5%. Además, la glucemia parece comportarse como un factor menor respecto de la PA y el colesterol. La TI para la glucemia previene complicaciones microvasculares, aunque este efecto sólo es aparente luego de un seguimiento prolongado. La diferencia respecto de los criterios macrovasculares de valoración puede deberse a una diferencia en la respuesta de los distintos órganos a la hiperglucemia. Se ha sugerido un efecto similar para la PA. Los riñones y el cerebro parecen beneficiarse con un control estricto de la PA. La mayor limitación de las TI es el riesgo de presentar episodios de hipoglucemia, lo que indica la necesidad de mejorar las estrategias de enfoque farmacológico de los pacientes con DBT2. Los beneficios del control de múltiples factores de riesgo, en cambio, son incuestionables en estos pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología