Evalúan la Eficacia y Seguridad de la Vildagliptina en Pacientes con Diabetes Tipo 2 Medicados con Metformina

• AUTOR : Bosi E, Camisasca R, Garber A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Vildagliptin on Glucose Control Over 24 Weeks in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Metformin
• CITA : Diabetes Care 30(4):890-895, Abr 2007
• MICRO : La metformina es la droga de primera elección en el tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2. No obstante, la evolución natural de la enfermedad muchas veces hace necesaria su combinación con otras drogas a fin de mantener un adecuado control glucémico. La vildagliptina parece ser una opción segura y eficaz para adicionar a la terapia con metformina en este tipo de pacientes.

Introducción

La vildagliptina es un nuevo hipoglucemiante oral que actúa mediante la inhibición selectiva de la dipeptidil peptidasa 4, enzima responsable de la degradación rápida del péptido 1 símil glucagón circulante. Estudios previos han sugerido que la droga mejora la función de los islotes pancreáticos en pacientes con diabetes tipo 2 dado que incrementa la respuesta a la glucosa tanto en las células beta como en las células alfa. En estudios de 12 semanas de duración, la vildagliptina, administrada como monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2, ha logrado reducir la glucemia en ayunas y la glucemia posprandial. Asimismo, un estudio de fase II ha sugerido que la combinación de vildagliptina con metformina constituiría una estrategia particularmente efectiva para el manejo del control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2.

La metformina suele prescribirse como droga de primera línea para el tratamiento de la diabetes; por lo tanto, es el hipoglucemiante oral más comúnmente prescripto en todo el mundo. No obstante, debido al empeoramiento progresivo del control de la glucemina que se produce durante la historia natural de la enfermedad, generalmente es necesario el uso de una terapia combinada. Por lo tanto, está claro que sería de gran utilidad evaluar la eficacia y tolerabilidad de la vildagliptina en combinación con metformina en un ensayo clínico de fase III.

El presente trabajo describe los resultados de un estudio multicéntrico de 24 semanas de duración, en el cual se evaluaron los efectos de la vildagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada con metformina en monoterapia.

Métodos y diseño del estudio

Se diseñó un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo, del que participaron 109 centros de Estados Unidos, Francia, Italia y Suecia.

Para el estudio, se seleccionaron pacientes con diabetes tipo 2 que habían sido tratados con metformina en monoterapia durante al menos 3 meses y que se encontraban recibiendo una dosis estable de la droga de > 1 500 mg por día durante un mínimo de 4 semanas. Los participantes debían tener una hemoglobina glucosilada (HbA1c) de entre 7.5% y 11.0% en la consulta inicial. Otros criterios de inclusión fueron los siguientes: edad de 18 a 78 años, índice de masa corporal de 22 a 45 kg/m2 y glucemia en ayunas de menos de 15 mmol/l.

Se excluyó a todo paciente con antecedentes de diabetes tipo 1 o formas secundarias de la enfermedad, a aquellos con complicaciones metabólicas agudas dentro de los 6 meses previos, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, angina inestable o cirugía de revascularización coronaria en los 6 meses previos, y presencia de enfermedad hepática o renal.

Los participantes fueron divididos aleatoriamente en tres grupos: un grupo recibió 50 mg/día de vildagliptina, otro grupo recibió 100 mg/día de la misma droga, y un último grupo recibió placebo. La eficacia y tolerabilidad fueron evaluadas a las 4, 12, 16 y 24 semanas de tratamiento. En las distintas consultas de seguimiento se evaluaron los siguientes parámetros: HbA1c, glucemia en ayunas, peso corporal, signos vitales, triglicéridos, colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL), colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL), colesterol no HDL y colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Con el fin de evaluar la función de las células beta y el control de la glucemia posprandial, se llevó a cabo una prueba de alimentos estándar (500 kcal; 60% carbohidratos, 30% grasas y 10% proteínas) al inicio y al final del estudio en un pequeño porcentaje de participantes (alrededor del 30%). Asimismo, se realizaron electrocardiogramas al inicio del estudio y en las semanas 12 y 24, y se calculó la tasa de secreción de insulina. Por último, se registró la aparición de cualquier tipo de evento adverso (EA) durante el tratamiento instituido.

El principal criterio evaluado fue el cambio en la HbA1c desde el nivel basal hasta el final del estudio. Los criterios secundarios incluyeron glucemia en ayunas, lípidos plasmáticos en ayunas y peso corporal.

Resultados

Un total de 544 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en los distintos grupos de tratamiento. De éstos, 416 formaron parte de la población primaria por intención de tratar, sobre la cual se realizó el análisis de eficacia. En la cohorte combinada, la HbA1c promedio era del 8.4%, y la glucemia en ayunas, de 9.9 mmol/l. La edad promedio era de 54 años, y la duración promedio de la diabetes, de 6.2 años. Los pacientes habían estado recibiendo una dosis estable de metformina durante un promedio de 17 meses (dosis promedio de 2 100 mg/día).

De acuerdo con los resultados sobre la eficacia de la droga en estudio, el cambio ajustado promedio de la HbA1c fue de 0.2 +/- 0.1% para el grupo placebo, de -0.5 +/- 0.1% para el grupo medicado con 50 mg/día de vildagliptina y de -0.9 +/- 0.1% para el medicado con 100 mg/día de la droga. La diferencia entre tratamientos (vildagliptina – placebo) fue de -0.7 +/- 0.1% para quienes recibían 50 mg/día de vildagliptina y de -1.1 +/- 0.1% para los que recibían 100 mg/día.

Asimismo, en el grupo placebo se observó cierta mejoría en el control glucémico en alrededor de un tercio de los pacientes. En cambio, en el grupo tratado con 50 mg/día de vildagliptina, se observó una mejoría significativa en más de dos tercios de los pacientes, mientras que en el grupo tratado con 100 mg/día se obtuvo una mejoría significativa en más de tres cuartos de los pacientes.

Por otra parte, en los participantes medicados con vildagliptina se observó una disminución dependiente de la dosis en la glucemia en ayunas. La diferencia entre tratamientos en este parámetro fue de -0.8 +/- 0.3 mmol/l para aquellos que recibían 50 mg/día de la droga, y de -1.7 +/- 0.3 mmol/l para los que recibían 100 mg/día.

Luego de 24 semanas de tratamiento los niveles de glucemia en ayunas y de glucemia posprandial eran más bajos en los pacientes medicados con vildagliptina que en aquellos que recibían placebo. En este sentido, la diferencia entre tratamientos para la glucemia posprandial fue de -1.9 +/- 0.6 mmol/l en los pacientes que recibían 50 mg/día de vildagliptina, y de -2.3 +/- 0.6 mmol/l en los que recibían 100 mg/día. Además, el índice de función de las células beta se incrementó significativamente en los pacientes medicados con vildagliptina, comparado con el grupo placebo.

En cuanto al perfil lipídico, a excepción de los triglicéridos, los parámetros lipídicos se modificaron en menos del 3% en todos los grupos de tratamiento, y no se observaron diferencias significativas entre tratamientos. En los pacientes que recibían placebo, los triglicéridos en ayunas se incrementaron en un 19 +/- 6%, mientras que en los que recibían 50 mg/día de vildagliptina, este parámetro se incrementó en un 1 +/- 5%, y en los que recibían 100 mg/día, en un 5 +/- 5%.

El peso corporal no se modificó significativamente luego de 24 semanas de tratamiento con vildagliptina con ninguna de las dosis analizadas, pero disminuyó en los participantes del grupo placebo en 1.0 +/- 0.3 kg. Asimismo, comparado con placebo, el peso corporal permaneció sin cambios en los pacientes que recibían 50 mg/día de vildagliptina, pero el incremento de los que recibían 100 mg/día de la droga resultó estadísticamente significativo (diferencia entre grupos de 1.2 +/- 0.4 kg).

Por último, uno o más EA fueron informados por un porcentaje similar de pacientes en cada grupo de tratamiento (63.3% para el grupo medicado con 50 mg/día de vildagliptina, 65.0% para el medicado con 100 mg/día de la droga, y 63.5% para el grupo placebo). Aunque no se hallaron diferencias notables entre los grupos en cuanto a la frecuencia de EA específicos, los trastornos gastrointestinales fueron significativamente menos frecuentes en los pacientes medicados con 50 mg/día de vildagliptina que en los del grupo placebo. La mayor parte de los EA informados eran leves o moderados y, aparentemente, no relacionados con la medicación en estudio. EA graves fueron informados en el 2.3% de los pacientes que recibían 50 mg/día de vildagliptina, 2.7% de los que recibían 100 mg/día de la droga, y 4.4% de los del grupo placebo. Asimismo, un paciente de cada grupo experimentó un evento hipoglucémico leve.

Discusión y conclusión

El presente estudio demuestra que la vildagliptina en dosis de 50 y 100 mg/día, cuando se adiciona a la monoterapia con metformina, genera una disminución clínicamente significativa y relacionada con la dosis en la HbA1c y la glucemia en ayunas, además de una mejoría en la función de las células beta. Estos efectos no se han visto asociados con un aumento significativo de peso ni con un incremento en la incidencia de hipoglucemia. Asimismo, la combinación ha sido bien tolerada. Por lo tanto, la adición de vildagliptina a la terapia con metformina parece ser una estrategia terapéutica efectiva y segura para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2.

Estos hallazgos coinciden con lo observado en un estudio previo de fase II llevado a cabo en una población de similares características. En el presente trabajo, el tratamiento con 50 mg/día de vildagliptina dio como resultado una disminución ajustada por placebo del 0.8% en la HbA1c a la semana 12, parámetro que permaneció estable por el resto del estudio. La dosis de 100 mg/día brindó una eficacia adicional, alcanzando una reducción del 1.2% a la semana 12, sin cambios apreciables durante el resto del estudio. Según los datos aportados por el mencionado ensayo previo, estos parámetros eran muy similares (-0.7% y -1.1%, respectivamente) luego de 52 semanas de tratamiento.

Un hallazgo a destacar en el presente trabajo es la mejoría en la función de las células beta observada en los pacientes tratados con vildagliptina. Si bien los niveles plasmáticos absolutos de insulina no se modificaron significativamente con el tratamiento, la función de las células beta, expresada como la tasa de secreción de insulina en relación con la glucemia, se incrementó en alrededor de tres veces en los dos regímenes de dosificación analizados, comparado con placebo.

En concordancia con la experiencia previa, la vildagliptina fue bien tolerada. La incidencia de hipoglucemia fue muy baja y el fármaco no produjo un aumento de peso clínicamente significativo. El hallazgo de que la frecuencia de efectos adversos gastrointestinales en los pacientes que reciben vildagliptina parecería ser menor que en los que reciben placebo aún debe ser confirmado por futuros estudios.

En conclusión, cuando se la combina con metformina, la vildagliptina genera reducciones clínicamente significativas y relacionadas con la dosis en la glucemia en ayunas, la glucemia posprandial y la HbA1c. Dada su probada eficacia y su excelente perfil de tolerabilidad, esta droga debe ser tenida en cuenta como una de las opciones terapéuticas para el tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología