Eficacia de los Distintos Tratamientos Disponibles para la Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR
• TITULO ORIGINAL : Glycemic Control with Diet, Sulfonylurea, Metformin, or Insulin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: Progressive Requirement for Multiple Therapies (UKPDS 49)
• CITA : JAMA 281(21):2005-2012, Jun 1999
• MICRO : La monoterapia con sulfonilureas, metformina o insulina mejora la proporción de pacientes que logra los objetivos terapéuticos y que, en su mayoría, con el tiempo necesitará tratamiento combinado.

Introducción

Uno de los objetivos principales del tratamiento de la diabetes es lograr valores de glucemia cercanos a la normalidad para evitar la aparición de complicaciones. Diversos estudios indicaron que esta conducta retrasa las complicaciones microvasculares. Los datos de diversos trabajos coinciden con lo expuesto en el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), que señala que los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) < 7% se asocian con una incidencia 25% menor de complicaciones microvasculares en comparación con los niveles > 7.9%.

Si bien es sabido que el tratamiento con dieta, insulina, sulfonilureas (SU) o metformina mejora los niveles de la glucemia, no se conoce en qué proporción se logran los objetivos propuestos por la American Diabetes Association (ADA) de glucemias de 7.8 mmol/l (140 mg/dl) o de HbA1c < 7% en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DBT2). En el UKPDS se incluyeron pacientes con diagnóstico reciente de DBT2. Todos fueron tratados primero con dieta y luego fueron asignados a continuar sólo con la dieta o a recibir además SU, metformina o insulina.

La DBT2 se caracteriza por la pérdida progresiva de la función de las células beta del páncreas, lo que dificulta, con el tiempo, el mantenimiento de valores normales de glucemia.

En el siguiente trabajo se informó la proporción de pacientes con diagnóstico reciente de DBT2 que lograron los objetivos propuestos con monoterapias después de 3, 6 y 9 años de tratamiento o, por el contrario, aquellos que requirieron más de un agente para lograrlo.

Métodos

En total, el UKPDS incluyó 4 075 pacientes con diagnóstico reciente de DBT2 de entre 25 y 65 años, entre 1977 y 1991. Los criterios diagnósticos fueron glucemia en ayunas > 6 mmol/l (108 mg/dl) en dos oportunidades. La mediana (intervalo intercuartilo) de la glucemia en ayunas fue de 11.5 mmol/l (9 a 14.4 [207 mg/dl] [162 a 259]) y la de HbA1c de 9.1%. Aproximadamente, el 10% de los pacientes presentaba anticuerpos contra las células de los islotes o anticuerpos antidecarboxilasa del ácido glutámico (GADA). La media (desviación estándar) de edad fue de 53 (9) años y la del índice de masa corporal (IMC) de 29 (6) kg/m2. El 80% de los participantes era de etnia blanca, el 10% eran indios asiáticos y el 9%, afrocaribeños.

El 55% se presentó a la consulta por síntomas asociados con hiperglucemia, 13% por una infección, 2% después de la detección de complicaciones clínicas; el 30% se encontraba asintomático y había sido diagnosticado en un análisis de rutina. Las medianas de las glucemias en estos distintos grupos fueron 12.2 (9.5 a 15.2) mmol/l (220 [171 a 274] mg/dl); 11.3 (9.0 a 14.0) mmol/l (204 [162 a 252] mg/dl), 12.0 (8.8 a 14.4) mmol/l (216 [159 a 261] mg/dl) y 9.9 (8.1 a 12.6) mmol/l (178 [146 a 227] mg/dl), respectivamente. Los valores respectivos de HbA1c fueron de 9.8% (8.2 a 11.2), 9.2% (7.8 a 10.5), 9% (7.5 a 10.3) y 8% (6.8 a 9.7).

A todos los pacientes se les indicó inicialmente una dieta reducida en grasas y rica en carbohidratos y fibras. Después de 3 meses se asignó a los participantes a uno de los siguientes grupos de tratamiento, según los valores de glucemia determinados en 3 días consecutivos: los pacientes del primer grupo, con valores de glucemia en ayunas > 15 mmol/l (270 mg/dl) o presencia de síntomas debidos a hiperglucemia, denominado fracaso primario con dieta, fueron asignados a recibir sulfonilureas (clorpropamida o gliburida) o insulina; los pacientes obesos (> 120% del peso ideal) también fueron asignados a metformina. Los pacientes asintomáticos del segundo grupo, con valores de glucemia en ayunas entre 6 y 15 mmol/l (108 a 270 mg/dl) inclusive, denominados aleatorización principal, fueron asignados como el grupo anterior con la opción de continuar con dieta sola (tratamiento convencional). El tercer grupo, formado por pacientes con valores de glucemia en ayunas < 6 mmol/l (108 mg/dl) mantuvieron sólo la dieta, denominado dieta satisfactoria. Si el promedio de 3 determinaciones de glucemia en ayunas en este último grupo superaba los 6 mmol/l (108 mg/dl) o aparecían síntomas secundarios a hiperglucemia, se los asignaba otro para recibir tratamiento, y constituían el grupo de tratamiento diferido.

Con el objetivo de lograr valores de glucemia en ayunas < 6 mmol/l (108 mg/dl), con dosis máximas de sulfonilureas o metformina (500 mg/día de clorpropamida, 20 mg/día de gliburida y 2 550 mg/día de metformina) se programaron visitas trimestrales de control. El esquema inicial de insulina fue una dosis diaria de insulina isofana o de acción prolongada. Si dicha dosis era > 14 UI o si la glucemia previa a las comidas o anterior a acostarse era > 7 mmol/l (126 mg/dl), se agregaba insulina regular. Se utilizaron dosis mayores de insulina si los valores de glucemia en ayunas superaban los 6 mmol/l (108 mg/dl).

La mediana de la dosis de insulina a los 6 y a los 9 años desde el diagnóstico de la DBT2 fue de 28 UI y 34 UI, respectivamente. A los 9 años, la mediana de la dosis de insulina fue de 24 UI en los pacientes no obesos y de 53 UI en aquellos obesos (IMC < 25 y > 35 kg/m2, respectivamente). En caso de hipoglucemias, la dosis se redujo. En los pacientes en tratamiento con insulina de acción prolongada que presentaran glucemias en ayunas determinadas en domicilio o valores insatisfactorios de HbA1c, el tratamiento se modificó por una mezcla de insulina de acción prolongada y corta o una mezcla de dos dosis diarias. Si a pesar de alcanzar las dosis máximas se presentaban hiperglucemias (niveles > 15 mmol/l [270 mg/dl]) o síntomas secundarios a hiperglucemia, se agregaba otro tratamiento (SU en dosis máximas de metformina o viceversa). En este trabajo se evaluó la proporción de pacientes que logró valores de glucemia en ayunas < 7.8 mmol/l (140 mg/dl) o valores de HbA1c < 7% u 8%, a los 3, 6 y 9 años con el tratamiento asignado inicialmente.

En 1990 se agregó una enmienda al protocolo para evaluar los efectos del agregado temprano de metformina a SU en los pacientes inicialmente asignados a éstas. Los pacientes que presentaron glucemias en ayunas > 6 mmol/l (208 mg/dl) y < 15 mmol/l (270 mg/dl) con dosis máximas fueron asignados al agregado de metformina o a continuar con SU sola, salvo que se produjera la aparición de hiperglucemias definidas por protocolo. El agregado de metformina redujo la glucemia en ayunas en 1 mmol/l (18 mg/dl) y la HbA1c, en 0.4%. A los sujetos tratados con SU y metformina que presentaron hiperglucemias se les indicó tratamiento con insulina.

Se determinó la glucemia en ayunas en cada control y anualmente se determinaron los niveles de HbA1c, lípidos plasmáticos e insulinemia y la albuminuria.

Resultados

A los 6 años, sólo el 5% de los pacientes asignados inicialmente a SU mantenían glucemias en ayunas < 6 mmol/l (108 mg/día). A los 3 años, menos del 55% de los sujetos en monoterapia mantenían glucemias en ayunas < 7.8 mmol/l (140 mg/dl) o niveles de HbA1c < 7%. Sin embargo, cada uno de los tratamientos evaluados logó duplicar la proporción de pacientes que logró este último objetivo en relación con la dieta sola.

A los 9 años, menos del 25% mantenía glucemias en ayunas < 7.8 mmol/l (140 mg/dl) o HbA1c < 7% sólo con SU. Los sujetos tratados con insulina mostraron respuestas similares a los 6 años; los que mantenían glucemias en ayunas < 7.8 mmol/l (140 mg/dl) duplicaban a los que recibían sólo SU (42% frente a 24%). Sin embargo, la respuesta en términos de la HbA1c después de 9 años fue similar con ambos tratamientos (28% y 24% con HbA1c < 7%). Los pacientes tratados con clorpropamida lograron los objetivos propuestos con más consistencia que aquellos que recibieron gliburida.

Los pacientes con sobrepeso asignados a metformina mostraron resultados similares que los asignados a SU; el 39% logró glucemias en ayunas < 7.8 mmol/l (140 mg/dl) frente al 41% que lo logró con SU a los 3 años; a los 9 años, estos porcentajes fueron de 18% y 21%, respectivamente. En cuanto a los valores de HbA1c, a los 6 años, los pacientes tratados con metformina lograron valores de HbA1c < 7% en el 34% de los casos y los tratados con SU, en el 39% (p = 0.46), pero a los 9 años esos porcentajes fueron de 13% y 27% (p < 0.001).

En los análisis univariados a 3 años de seguimiento se identificaron como predictores de la necesidad de tratamiento combinado, de acuerdo con los valores de HbA1c, la menor edad al momento del diagnóstico, mayor obesidad inicial (por IMC o por circunferencia de la cintura) y los valores más elevados de glucemia en ayunas y de triglicéridos iniciales.

La aleatorización al tratamiento intensivo con insulina o SU redujo la probabilidad de necesitar el agregado de otro tratamiento para lograr valores de HbA1c < 7% o glucemias en ayunas < 7 mmol/l (126 mg/dl), en comparación con el tratamiento convencional con dieta sola. Los pacientes con sobrepeso aleatorizados a recibir metformina también mostraron menos probabilidades de necesidad de un tratamiento adicional que aquellos en tratamiento tradicional. Lo mismo se observó en los pacientes con sobrepeso aleatorizados a recibir SU. En cuanto a los sujetos aleatorizados a insulina, también tuvieron menos probabilidades de requerir tratamiento adicional para lograr glucemias en ayunas < 7.8 mmol/l (140 mg/día), pero no para lograr valores de HbA1c.

En los análisis multivariados a 3 años, para evaluar las probabilidades de necesidad de tratamiento adicional en los pacientes aleatorizados a tratamiento intensivo con insulina o SU en relación con el tratamiento convencional, se incluyeron como covariables aquellas que resultaron significativas en el análisis univariado.

La aleatorización al tratamiento intensivo con insulina se asoció con menos probabilidades de requerir tratamientos adicionales para lograr valores de HbA1c < 7% (odds ratio [OR]: 0.55; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.43 a 0.69; p < 0.001) y glucemias en ayunas < 7.8 mmol/l (140 mg/dl) (OR: 0.34; IC: 0.27 a 0.44; p < 0.001). En cuanto al objetivo de la glucemia en ayunas, la variable más importante resultó ser el tratamiento asignado. Los niveles iniciales más elevados de glucemia en ayunas o HbA1c, la menor edad al momento del diagnóstico y la mayor obesidad (IMC) se asociaron con mayores probabilidades de requerir tratamientos adicionales a los 3 años.

En un análisis similar en el que se comparó el tratamiento con insulina y SU, el primero se asoció con mayores probabilidades de requerir tratamientos adicionales para lograr valores de HbA1c < 7% (OR: 1.36; IC: 1.08 a 1.72; p = 0.01) después de la inclusión del valor inicial de HbA1c (OR: 1.35; IC: 1.18 a 1.53; p < 0.001), la edad (OR: 0.74; IC: 0.65 a 0.86; p < 0.001) y el IMC (OR: 1.15; IC: 1.02 a 1.30).

En los análisis multivariados en pacientes obesos en los que se comparó la metformina con la dieta sola, la primera redujo las probabilidades de necesidad de tratamiento adicional (n = 343), los niveles de HbA1c < 7% (OR: 0.44; IC: 0.27 a 0.72; p < 0.001), la HbA1c inicial (OR: 1.96; IC: 1.40 a 2.75; p < 0.005), los niveles elevados de triglicéridos (OR: 2.01; IC: 1.24 a 3.27; p < 0.001) y la menor edad (OR: 0.53; IC: 0.39 a 0.72; p < 0.001).

Comentario

El aumento de los fracasos de las monoterapias con SU, metformina o insulina para lograr un control glucémico estricto en los primeros 9 años desde el diagnóstico de la DBT2 es congruente con el deterioro progresivo de la función de las células beta del páncreas. A los 3 años, ya el 50% de los pacientes requerirá más de un agente terapéutico para lograr los objetivos de glucemia en ayunas < 7.8 mmol/l (140 mg/dl) o de HbA1c < 7%; a los 9 años esa cifra será del 75%. El agregado temprano de metformina a un tratamiento con dosis máximas de SU demostró, después de 3 años, aumentar la proporción de pacientes con valores de HbA1c < 7%, de 21% (con SU solas) a 33%. A los 9 años del diagnóstico de DBT2, incluso con esta combinación, la mayoría de los pacientes necesitará incorporar la insulina al plan terapéutico.

El mejor control glucémico con insulina disminuye el riesgo de complicaciones. Las tiazolidindionas son una opción por vía oral; en la práctica, su eficacia es similar a la de las SU o la metformina para reducir la glucemia, por lo que evitarían el aumento de las glucemias y retrasaría la necesidad del agregado de insulina.

Aunque la insulina fue más eficaz que las SU o la metformina en términos de los objetivos de la glucemia en ayunas, no fue así en relación con la HbA1c. Esto se debería, en parte, a que los fármacos por vía oral actúan también sobre la glucemia posprandial, mientras que la insulina sólo lo hace sobre la glucemia basal. El agregado de insulina para corregir los valores asociados con las comidas puede provocar hipoglucemias. Según diversos informes, los objetivos de HbA1c < 7% sólo se logran con dosis altas de insulina, generalmente > 100 UI/día, en grupos pequeños de pacientes obesos por períodos cortos. Si bien la ADA recomienda lograr valores < 7%, en la práctica esto se logra con monoterapia sólo en una minoría de pacientes.

Conclusión

El estudio demostró que la gravedad inicial de la DBT2 (según el nivel de glucemia) es el determinante principal de las probabilidades de lograr los objetivos terapéuticos, lo cual es más difícil en los pacientes más obesos. Sin embargo, el agregado de SU, metformina o insulina a la dieta duplica la proporción de pacientes que consigue los objetivos del tratamiento. Esto, a su vez, ayuda a evitar las complicaciones de la enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología