Analizan la Hipoglucemia Asociada con los Hipoglucemiantes Orales

• AUTOR : Barnett AH
• TITULO ORIGINAL: Avoiding Hypoglycaemia while Achieving Good Glycaemic Control in Type 2 Diabetes through Optimal Use of Oral Agent Therapy
• CITA : Current Medical Research and Opinion 26(6):1333-1342, Jun 2010
• MICRO : La metformina, las tiazolidindionas y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 como monoterapia o en combinación tienen la menor propensión a provocar hipoglucemia; además, permiten un control glucémico duradero y tienen potencial para modificar la progresión de la enfermedad.

Introducción

En la diabetes mellitus (DBT) tipo 2 (DBT2), la hipoglucemia asociada con la terapia hipoglucemiante (hipoglucemia iatrogénica) puede ser consecuencia del exceso de insulina y de la contrarregulación disfuncional de la glucemia, especialmente en los estadios más avanzados de la enfermedad, similar a lo observado en todas las etapas de la DBT tipo 1 (DBT1). Al respecto, en la DBT2, a medida que la enfermedad progresa, aumenta el riesgo de hipoglucemia y, cuando la disfunción de las células beta se vuelve grave, la frecuencia de eventos es similar a la observada en la DBT1. La hipoglucemia grave se asocia con morbilidad grave e, incluso, mortalidad, y representa un obstáculo para el logro del control glucémico, especialmente en las personas con enfermedad más avanzada. Está establecido que el control glucémico más intensivo permite retrasar las complicaciones microvasculares, como la retinopatía y la nefropatía, mientras que los metanálisis de estudios clínicos a gran escala indican que también puede impactar sobre las complicaciones macrovasculares, especialmente los eventos cardíacos. En los pacientes con DBT2 es clave el logro de un equilibrio entre un control glucémico adecuado y un bajo riesgo de hipoglucemia.

En este artículo se analizó la hipoglucemia asociada con la terapia hipoglucemiante oral, así como la utilización más adecuada de los fármacos para lograr un equilibrio óptimo entre la hipoglucemia y el buen control glucémico.

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Embase y Medline entre 1998 y 2009. Las publicaciones elegidas quedaron a criterio del autor.

Resultados

Hipoglucemia: síntomas y clasificación

Los síntomas de hipoglucemia son inespecíficos y variables. Los síntomas neurogénicos son consecuencia de las respuestas autonómicas contrarregulatorias a los niveles plasmáticos disminuidos de glucosa y comprenden palpitaciones, temblores, excitación y ansiedad, sudoración, hambre y parestesias. Estos síntomas se observan generalmente con niveles de glucemia entre 3.3 y 3.9 mmol/l (60 a 70 mg/dl). Los síntomas neuroglucopénicos se producen como consecuencia de la deprivación de glucosa en el sistema nervioso central y se observan habitualmente con niveles de glucemia de 2.5 mmol/l (45 mg/dl). Entre ellos se encuentran el deterioro cognitivo, los cambios conductuales y las alteraciones psicomotoras, las convulsiones, el coma, la insuficiencia cardíaca funcional y, en última instancia, la muerte cerebral.

La hipoglucemia puede clasificarse como sintomática o bioquímica (niveles plasmáticos de glucosa disminuidos sin síntomas). Según el American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia According, la hipoglucemia bioquímica es la que expone a una persona a un daño potencial y la establece en cifras de 3.9 mmol/l (70 mg/dl) o menos. La gravedad de la hipoglucemia se define según las manifestaciones clínicas de los episodios. Se considera hipoglucemia leve cuando están presentes los síntomas autonómicos y el paciente puede resolverlos. En la hipoglucemia moderada, hay síntomas autonómicos y neuroglucopénicos que también pueden ser resueltos por el propio paciente. Por último, en la hipoglucemia grave se requiere la asistencia de otra persona, puede producirse pérdida de la conciencia y los niveles plasmáticos de glucosa son generalmente inferiores a 2.8 mmol/l (50 mg/dl).

Consecuencias de la hipoglucemia

La hipoglucemia grave se asocia con morbilidad grave, como convulsiones, pérdida de la conciencia y coma, que pueden provocar eventos vasculares graves y, ocasionalmente, la muerte. En las personas mayores, los antecedentes de episodios de hipoglucemia grave pueden asociarse con mayor riesgo de demencia.

En algunas personas, los síntomas displacenteros y las consecuencias negativas asociadas con la hipoglucemia pueden resultar en ansiedad significativa o temor a la hipoglucemia. Este temor a la hipoglucemia constituye un impedimento principal para el logro de un control glucémico óptimo y, en consecuencia, para la disminución del riesgo de complicaciones vasculares graves asociadas con la hiperglucemia.

Frecuencia de hipoglucemia

Es difícil la interpretación de las cifras de la frecuencia de la hipoglucemia en pacientes con DBT2 provenientes de estudios epidemiológicos y de observación debido a la heterogeneidad del trastorno y a las diferencias en los criterios utilizados. Los datos sobre la hipoglucemia grave, al ser menos subjetivos, probablemente sean más confiables que los de la hipoglucemia leve o moderada. En los estudios de observación en pacientes con DBT2 tratados con insulina, la incidencia de hipoglucemia grave varió entre 15 y 73 episodios por 100 pacientes/año, con un porcentaje de pacientes con un episodio o más que varió entre el 1.4% y 16.5% por año. Estas tasas son generalmente inferiores a las observadas en los individuos con DBT1, aunque cuanto más prolongada sea la duración de la DBT2, las cifras se aproximan a las encontradas en la DBT1.

Las tasas de hipoglucemia son generalmente inferiores en los pacientes que reciben terapia hipoglucemiante por vía oral, aunque hay diferencias entre los agentes y su combinación.

Factores de riesgo

El riesgo de hipoglucemia comprende una gama de factores fisiológicos, conductuales y terapéuticos, que pueden dividirse en los que se asocian con un exceso terapéutico de insulina y los relacionados con alteraciones en las respuestas contrarregulatorias a la hipoglucemia. Los segundos parecen ser los factores clave en la mayoría de los casos. Los pacientes con enfermedad más avanzada pueden tener una alteración en las respuestas contrarregulatorias que involucran la disminución en la insulina y un incremento en el glucagón debido a la pérdida de células beta. Además, los pacientes con DBT2 avanzada, como se observa en aquellos con DBT1, tienen mayor riesgo de presentar insuficiencia autonómica asociada con la hipoglucemia, con deficiencias en la contrarregulación autonómica y la falta de reconocimiento de la hipoglucemia. En estos pacientes, los episodios hipoglucémicos pueden alterar los mecanismos autonómicos contrarregulatorios, con el consiguiente círculo vicioso de hipoglucemia iatrogénica recurrente. Por ende, los factores asociados con insuficiencia autonómica relacionada con la hipoglucemia, tales como deficiencia absoluta de insulina endógena (debido a la declinación de las células beta en la enfermedad avanzada), los antecedentes de hipoglucemia grave, la falta de reconocimiento de la hipoglucemia, la terapia intensiva y las comorbilidades (enfermedad de Addison, deficiencia de hormona de crecimiento, hipopituitarismo) constituyen indicadores clave de un riesgo futuro de hipoglucemia.

El riesgo de hipoglucemia se incrementa con la mayor duración de la enfermedad y de la terapia insulínica, así como cuando la insuficiencia de las células beta alcanza un nivel crítico, con la consiguiente deficiencia de insulina.

Las personas mayores tienen un riesgo especialmente alto de hipoglucemia debido a la preponderancia de otros factores de riesgo, como la duración más prolongada de la enfermedad, el deterioro renal, las deficiencias en el reconocimiento subjetivo de la hipoglucemia y las comorbilidades.

Frecuencia de hipoglucemia por clase de hipoglucemiante oral como monoterapia y terapia combinada en los estudios aleatorizados y controlados

Existe consenso general en que la monoterapia con metformina, inhibidores de la alfa glucosidasa, tiazolidindionas o inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) tiene poco o ningún riesgo de hipoglucemia, con tasas de hipoglucemia similares al placebo. Los secretagogos de la insulina (sulfonilureas o meglitinidas) poseen el mayor potencial para inducir hipoglucemia (congruente con sus mecanismos de acción) y la hipoglucemia representa el efecto adverso más común asociado con esta clase de fármacos. Las sulfonilureas presentan un riesgo significativamente superior de hipoglucemia grave y moderada en comparación con la metformina, las tiazolidindionas o los inhibidores de la DPP-4, con una diferencia en el riesgo absoluto estimado del 5% a 10% cuando las sulfonilureas de segunda generación se compararon con la metformina o las tiazolidindionas. El riesgo varía entre los agentes individuales y es más alto con los de acción prolongada, aunque las meglitinidas y las sulfonilureas de segunda generación tienen riesgo similar de hipoglucemia. La glibenclamida, en especial, parece producir más hipoglucemia que otros secretagogos de la insulina (incremento en el riesgo absoluto del 2% en comparación con otras sulfonilureas de segunda generación). Sin embargo, la frecuencia de hipoglucemia con las sulfonilureas es inferior en comparación con la terapia con insulina.

Los hipoglucemiantes orales con baja propensión a producir hipoglucemia como metformina, tiazolidindionas o inhibidores de la DPP-4, no parecen tener mayor riesgo de hipoglucemia cuando se combinan entre sí. En cambio, la combinación de cualquiera de estos agentes con un secretagogo de la insulina incrementa significativamente el riesgo de hipoglucemia en comparación con la monoterapia con un secretagogo de la insulina. Esto sucede cuando se agrega una sulfonilurea a la terapia con metformina (la estrategia más frecuentemente recomendada en los algoritmos terapéuticos), metformina a una sulfonilurea o una tiazolidindiona a una sulfonilurea. En los estudios clínicos se encontró que el agregado de una sulfonilurea a la metformina se asoció más frecuentemente con hipoglucemia en comparación con el de una tiazolidindiona a la terapia con metformina.

Consideraciones terapéuticas para reducir el riesgo de hipoglucemia

Se ha debatido acerca de cuál agente hipoglucémico debe utilizarse inicialmente y cuáles deben agregarse posteriormente cuando se requiere la intensificación del tratamiento. Sin embargo, hay consenso en que la metformina, un agente con bajo riesgo para producir hipoglucemia, es de elección en la terapia hipoglucemiante inicial. Las tiazolidindionas, los inhibidores de la DPP-4 y los inhibidores de la alfa glucosidasa deben considerarse en los casos en que la hipoglucemia constituye un motivo de preocupación. Si se considera el uso de un secretagogo de la insulina, debe realizarse el seguimiento del paciente, la búsqueda de las situaciones que pueden precipitar la hipoglucemia mediada por los secretagogos de la insulina y la selección cuidadosa del agente específico.

Con frecuencia se requiere la terapia combinada para mantener el control glucémico a largo plazo. Una estrategia frecuente, en concordancia con las normas, es el uso de sulfonilureas como terapia de segunda línea, a pesar del mayor riesgo de hipoglucemia. En los pacientes con alto riesgo de hipoglucemia, son de elección los agentes con menor riesgo de producir hipoglucemia, como las tiazolidindionas y los inhibidores de la DPP-4 como terapia aditiva, en ausencia de contraindicaciones.

Diversas pruebas actuales indican la necesidad de minimizar la hipoglucemia en etapas iniciales de la enfermedad, a fin de preservar los mecanismos contrarregulatorios y reducir el riesgo de hipoglucemia a largo plazo. Dada la amplia gama de agentes hipoglucemiantes disponibles, con bajo riesgo de producir hipoglucemia, evitar la hipoglucemia es una meta realista en la mayoría de los casos.

Se desconoce si los fármacos que permiten enlentecer la progresión de la enfermedad (retrasar la pérdida de células beta) y brindar un control glucémico más duradero pueden proporcionar mayor protección contra la hipoglucemia a largo plazo. Las tiazolidindionas y, en menor proporción, la metformina, parecen brindar un control glucémico a largo plazo más perdurable entre los diferentes hipoglucemiantes orales. Diversas pruebas indican que los inhibidores de la DDP-4 tienen el potencial para preservar las células beta. Por último, hay datos que indican un beneficio potencial con el agregado de ciertos agentes hipoglucemiantes orales, como el inhibidor de la DPP-4 vildagliptina, para minimizar el riesgo de hipoglucemia asociado con la terapia insulínica.

Conclusión

El autor señala las limitaciones propias de esta reseña retrospectiva de los artículos publicados, cuya elección quedó a su criterio. El logro de un equilibrio entre el control glucémico apropiado y un bajo riesgo de hipoglucemia es clave para el tratamiento de las personas con DBT2. El fracaso para controlar aun los casos de hipoglucemia leve y lograr el control glucémico en etapas tempranas de la enfermedad puede comprometer la eficacia terapéutica a largo plazo. La metformina, las tiazolidindionas y los inhibidores de la DPP-4 como monoterapia o en combinación tienen la menor propensión a provocar hipoglucemia; además, permiten un control glucémico duradero (al menos para los dos últimos) y tienen potencial para modificar la progresión de la enfermedad. Por ello, podrían ser elecciones apropiadas para la terapia hipoglucemiante oral en la DBT2.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Endocrinología