La Dexmedetomidina es Eficaz para la Sedación en Procedimientos y en Pacientes con Ventilación Asistida en Unidades de Cuidados Intensivos

• AUTOR : Hoy S, Keating G
• TITULO ORIGINAL : Dexmedetomidine: A Review of its Use for Sedation in Mechanically Ventilated Patients in an Intensive Care Setting and for Procedural Sedation
• CITA : Drugs 71(11):1481-1501, 2011
• MICRO : La dexmedetomidina, un agonista de los receptores adrenérgicos alfa-2, es eficaz para la sedación por menos de 24 horas de pacientes con ventilación asistida en unidades de cuidados intensivos y como sedante en procedimientos con sedación consciente o intubación con fibra óptica en estado de alerta.

Propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas

La dexmedetomidina se une a los receptores adrenérgicos transmembrana con unión a la proteína G (subtipo alfa-2A en la periferia y alfa-2B y alfa-2C en el cerebro y médula espinal). La selectividad por los receptores alfa-2 depende de la dosis y es aproximadamente 7 u 8 veces mayor que la de la clonidina. También se une a receptores de imidazolina, lo que podría explicar los efectos no relacionados con los receptores adrenérgicos alfa-2 de estos agonistas.

La estimulación de los receptores adrenérgicos media las acciones sedantes y antinociceptivas (alfa-2A), y los efectos cardiovasculares vasoconstrictores (alfa-2B). Además, modula la neurotransmisión dopaminérgica, la hipotermia y una variedad de respuestas conductuales (alfa-2C). Los agonistas de los receptores adrenérgicos alfa activan los canales de potasio. Esto resulta en la supresión de la actividad neuronal y lleva a la inhibición de la liberación de noradrenalina, que genera una reducción en la excitación, especialmente en el locus coeruleus. Este sitio ha sido identificado como un modulador clave en funciones cerebrales que incluyen la ansiedad, la excitabilidad (arousal), el sueño y el síndrome de abstinencia asociado con depresores del sistema nervioso central (como los opioides).

Los efectos de la dexmedetomidina sobre los parámetros hemodinámicos (presión arterial [PA] y ritmo cardíaco [RC]) son los esperables de un agonista de los receptores adrenérgicos alfa-2. Entre los efectos adversos informados en pacientes que reciben dexmedetomidina se encuentran la bradicardia y la hipotensión.

En un estudio con pacientes en unidades de cuidados intensivos (UCI) luego de una intervención quirúrgica, los cambios promedio en la PA sistólica (PAS) respecto de la línea de base fueron aproximadamente 7 mm Hg menos en pacientes tratados con dexmedetomidina respecto de los sujetos que recibieron placebo. El RC promedio se redujo entre 1.3 y 7.8 latidos por minuto (lpm) en pacientes tratados con dexmedetomidina, respecto de los datos basales (con placebo, el RC aumentó entre 2.1 y 12.8 lpm). Tanto la PA como el RC regresaron a los niveles basales al finalizar el tratamiento. La estabilidad hemodinámica no fue diferente con dexmedetomidina o placebo para la sedación durante procedimientos de intubación con fibra óptica en estado de alerta (IFOA) o que requerían sedación consciente (SC).

El perfil farmacológico de la dexmedetomidina parece ser similar en pacientes y en voluntarios sanos. No se ha evaluado la farmacocinética en pacientes pediátricos.

La dexmedetomidina, infundida por 24 horas y en dosis entre 0.2 y 0.7 µg/kg/hora muestra una farmacocinética linear. Luego de la administración por vía intravenosa se distribuye rápidamente, con una vida media asociada con la fase de distribución (t1/2) de cerca de 6 minutos y un VSS de cerca de 118 l.

La droga en estudio se encontró unida a proteínas en 94% luego de ser administrada. En pacientes con insuficiencia hepática, este nivel se encuentra reducido. En ensayos in vitro no se encontraron efectos de la digoxina, el fentanilo, el ketorolac, la lidocaína o la teofilina en la unión de la dexmedetomidina a las proteínas plasmáticas.

La dexmedetomidina es transformada en su mayoría y excretada por las heces o la orina. Esta transformación involucra el sistema enzimático citocromo P450 (CYP) y la glucuronidación directa. La tasa de depuración se estima en los 39 l/hora (según un peso corporal promedio de 72 kg) y la vida media de eliminación terminal, en cerca de 2 horas. La administración de dexmedetomidina marcada con radiactivo mostró que cerca del 85% de la radiactividad se encuentra en la orina excretada dentro de las 24 horas de la infusión.

La edad, el sexo o la insuficiencia renal no parecen afectar la farmacocinética de la dexmedetomidina, con excepción de la vida media de eliminación, que fue más corta en pacientes con insuficiencia renal grave (113.4 minutos contra 136.5 minutos, p < 0.05). La insuficiencia hepática reduce su depuración, con niveles de 74%, 64% y 53% en pacientes con insuficiencia leve, moderada o grave, respectivamente. No se encontraron interacciones mediadas por el CYP con otras sustancias.

Eficacia terapéutica

Dos estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo investigaron la eficacia de la dexmedetomidina por vía intravenosa como sedante a corto plazo para pacientes internados en UCI luego de una cirugía. Los pacientes (n > 350 en cada estudio) tenían entre 17 y 88 años y requirieron ventilación asistida por al menos 6 horas luego de la operación. Los criterios principales de valoración fueron la dosis total de sedante de rescate (propofol o midazolam por vía intravenosa) necesaria hasta alcanzar y mantener un valor > 3 en la escala de Ramsay (ER) y el porcentaje de pacientes que alcanzó un valor > 3 en la ER durante el período de ventilación asistida sin necesitar medicación adicional. Los datos fueron comunicados según la población por intención de tratar.

La dexmedetomidina por vía intravenosa requirió, en promedio, menos dosis de sedantes de rescate que la terapia con placebo. Además, un porcentaje mayor de pacientes tratado con dexmedetomidina alcanzó un valor > 3 en la ER. Uno de los estudios encontró diferencias significativas en el valor promedio en la ER observado entre los grupos tratados con dexmedetomidina (3.6) o placebo (3.3), pero esta diferencia no se interpretó como de importancia clínica. Los pacientes tratados con dexmedetomidina requirieron menos analgesia adicional (morfina). Los valores del índice de manejo de pacientes (patient management index) también fueron menores en este grupo. Una de las investigaciones halló que la experiencia fue calificada como «mejor de lo esperado» por el 61% de los pacientes tratados con dexmedetomidina y por el 52% de los sujetos tratados con placebo.

Dos estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo investigaron la eficacia de la dexmedetomidina por vía intravenosa como sedante principal en procedimientos de IFOA o intervenciones quirúrgicas con SC. La duración promedio de las infusiones fue de 37.7 y 41.5 minutos. Los pacientes sometidos a procedimientos que requerían SC sin intubación recibieron dexmedetomidina en dosis de 0.5 µg/kg o 1.0 µg/kg como dosis de carga o placebo. La tasa de infusión fue ajustada para alcanzar un valor < 4 en la Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale (1 = sueño profundo, 5 = alerta).

La dexmedetomidina fue eficaz en ambos estudios. Con los procedimientos de IFOA se encontró que una menor cantidad de pacientes tratados con dexmedetomidina necesitó sedantes de rescate para alcanzar y mantener un valor > 2 en la ER. Se hallaron resultados similares en el estudio de SC, con ambos tratamientos con dexmedetomidina, en todos los tipos de procedimientos, a excepción del subgrupo de extracciones de biopsias de seno, escisión de lesiones y las cirugías plásticas. En este caso, no se encontraron diferencias entre la dosis de 0.5 µg/kg y el placebo.

No se hallaron diferencias en la incidencia de náuseas y vómitos posoperatorios. En la investigación de SC se observó que los pacientes que recibieron 1.0 µg/kg del fármaco mostraron menores valores de ansiedad que los sujetos tratados con placebo. Los niveles de satisfacción luego de 24 horas fueron mayores con ambos tratamientos de dexmedetomidina respecto del placebo.

Tolerabilidad

La dexmedetomidina por vía intravenosa es bien tolerada. Los efectos adversos más frecuentes (> 2%) en los distintos estudios fueron la bradicardia, la sequedad en la boca y la hipotensión.

Respecto de los estudios efectuados en UCI, más de la mitad de los pacientes tratados con dexmedetomidina presentaron hipotensión durante o pocos minutos después de la infusión de la dosis de carga, en tanto que dos tercios de los pacientes tuvieron hipertensión durante la infusión de la dosis de carga. Estos episodios fueron leves o moderados y se resolvieron en menos de una hora, sin tratamientos o intervención alguna.

Una investigación en pacientes que requerían procedimientos en las válvulas cardíacas y de puente (bypass) cardiopulmonar comprobó tasas inferiores de delirio posoperatorio en los sujetos tratados con dexmedetomidina (1 de 30) respecto de los participantes asignados a midazolam (15 de 30) o propofol (15 de 30).

La hipotensión también fue el efecto adverso más frecuentemente asociado con el uso de la dexmedetomidina cuando se la utilizó como sedante para procedimientos con IFOA o SC. La sedación con este fármaco resultó en reducciones en la PA y el RC. En general, en el estudio de IFOA, la incidencia de hipotensión fue mayor (27.3% contra 6.0% en el grupo placebo) y la de la taquicardia fue menor (7.3% contra 23.0%). En el de SC, la incidencia de depresión respiratoria fue inferior con dexmedetomidina (en ambas dosis) que con placebo (3.7% y 2.3% contra 12.7%).

Dosis y administración

En los EE.UU., la dexmedetomidina es utilizada para la sedación inicial de pacientes adultos intubados o con ventilación asistida que se encuentran en UCI y para sujetos adultos no intubados de manera previa o durante procedimientos quirúrgicos. No se han establecido la eficacia y la tolerabilidad en pacientes menores de 18 años.

La dexmedetomidina no se encuentra indicada para infusiones de más de 24 horas. La dosis de carga recomendada para pacientes (< 65 años) internados en UCI es de menos de 1.0 µg/kg, infundida por 10 minutos. La dosis de mantenimiento recomendada es de 0.2 a 0.7 µg/kg/hora. No debe ser administrada juntamente con anfotericina B y diazepam, y puede ser necesaria la reducción de la dosis cuando se la administra de manera concomitante con anestésicos, hipnóticos, opioides y sedantes. La coadministración con vasodilatadores o agentes cronotrópicos debe realizarse con prudencia. También se debe obrar con prudencia al administrarse en pacientes con bloqueo cardíaco o insuficiencia ventricular grave.

Cuando la dexmedetomidina es utilizada como sedante en un procedimiento, la dosis de carga recomendada es 1.0 µg/kg por 10 minutos (0.5 µg/kg para procedimientos poco invasivos, como cirugía oftálmica, y para pacientes > 65 años). La dosis de mantenimiento inicial de 0.6 µg/kg/hora debe modificarse para alcanzar el nivel de sedación deseado (entre 1.0 y 0.2 µg/kg/hora; para IFOA se recomienda 0.7 µg/kg/hora hasta que el tubo endotraqueal se encuentre asegurado).

Papel de la dexmedetomidina

La sedación excesiva presenta ciertos riesgos y puede conducir a efectos adversos, como la prolongación de la ventilación asistida. También, puede resultar en la depresión cardíaca o respiratoria. Por el contrario, la sedación inadecuada es perjudicial para el paciente. Aunque actualmente no se han establecido las características del sedante ideal, se entiende que éste incluye una acción rápida, perfiles farmacodinámico y farmacocinético predecibles y que brinde una recuperación rápida de las facultades físicas y cognitivas del paciente.

Se estima que los agonistas de los receptores adrenérgicos-alfa2 (como la dexmedetomidina) producen analgesia sin el bloqueo sensorial o motor asociado con los anestésicos locales y sin los efectos adversos de los opioides (náuseas, depresión respiratoria, prurito y retención urinaria). Al no haberse observado depresión respiratoria asociada con la dexmedetomidina, este sedante resulta una opción útil para ciertas poblaciones de pacientes, como aquellos que presentan obesidad mórbida.

Conclusión

La dexmedetomidina por vía intravenosa es un sedante eficaz para pacientes que requieren ventilación asistida, se encuentran internados en UCI y serán sometidos a procedimientos, como IFOA o que requieran de SC, al ser utilizada por períodos de menos de 24 horas. También resulta eficaz en cuanto al manejo de los pacientes, ya que permanecen en calma y es fácil despertarlos. Demostró ser bien tolerada sin causar depresión respiratoria y se la encontró asociada con tasas menores de delirio posoperatorio en comparación con las de midazolam o propofol. Aunque se comprobó su asociación con hipotensión y bradicardia, estos efectos no necesitan de otra intervención farmacológica para su resolución.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología