Analizan los Patrones de Prescripción de Medicamentos que Combinan Paracetamol con Opioides y su Asociación con la Presencia de Disfunción Hepática

• AUTOR : Mort J, Shiyanbola O, Stacy J
• TITULO ORIGINAL : Opioid-Paracetamol Prescription Patterns and Liver Dysfunction: A Retrospective Cohort Study in a Population Served by a US Health Benefits Organization
• CITA : Drug Safety 34(11):1079-1088, 2011
• MICRO : Una importante proporción de pacientes medicados con combinaciones de paracetamol y opioides se encuentran expuestos a dosis excesivas de paracetamol, las cuales superan el límite de dosis actualmente recomendado (4 g/día). Este hecho incrementa claramente la posibilidad de toxicidad hepática de la droga.

Introducción

El paracetamol es la medicación utilizada con mayor frecuencia en los Estados Unidos. Su popularidad se debe en parte a su aparente seguridad en comparación con otros analgésicos. Sin embargo, un estudio demostró que la droga es causante del 42% del total de casos de insuficiencia hepática aguda (IHA) que ocurren en dicho país. Si bien la IHA es poco frecuente (en España se ha estimado una incidencia de 1.4 casos por millón de personas por año), hay que tener presente que su tasa de mortalidad es del 30%.

En la mayor parte de los pacientes con IHA asociada con paracetamol en los Estados Unidos, ésta se debe a una sobredosis no intencional (48% no intencional, 44% intencional, 8% indeterminada). En el caso de la sobredosis no intencional, los pacientes no toman conciencia de la presencia de un daño hepático hasta que no aparecen los síntomas; para ese momento, ya pudo haberse producido un daño hepático grave. Este retraso en la identificación de la toxicidad hepática puede explicar parcialmente el importante papel que juega la sobredosis no intencional de paracetamol en la IHA.

Es importante destacar que la sobredosis no intencional de paracetamol muchas veces se ve asociada con la ingesta de un producto que combina opioides y paracetamol. La mediana de dosis de paracetamol en estos pacientes es de 7.5 g/día, y el tratamiento rara vez supera los 7 días. Esto sugiere que una terapia con altas dosis, aun cuando sea de corta duración, puede causar toxicidad hepática. Por el contrario, una pequeña proporción de casos de IHA se presenta en pacientes que han ingerido una dosis menor de 4 g/día. En consecuencia, la toxicidad por paracetamol causada por sobredosis no intencional podría evitarse si se identificaran las prácticas que llevan a prescribir dosis mayores de 4 g/día de paracetamol.

Dado que la mayor parte de las sobredosis no intencionales de paracetamol se producen en pacientes que ingieren combinaciones de esta droga con opioides, en 2011 la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos lanzó un plan a tres años para limitar la dosis de paracetamol a 325 mg por comprimido en los productos que combinan paracetamol con opioides.

En este contexto, se llevó a cabo un estudio con el fin de determinar los patrones de prescripción de los compuestos que combinan paracetamol y opioides, evaluar los factores que se asocian con prescripciones de más de 4 g/día de paracetamol y examinar los patrones de prescripción de dicha combinación en pacientes con disfunción hepática.

Métodos

Se llevó a cabo un estudio de cohorte retrospectivo que incluyó pacientes de entre 18 y 89 años con al menos una prescripción de opioides-paracetamol durante el año 2009. Los resultados evaluados fueron la dosis diaria de paracetamol y la presencia de disfunción hepática, identificada según los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, Modificación Clínica (ICD-9-CM) y de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Décima Revisión (ICD-10), los cuales han demostrado ser altamente predictivos para identificar el daño hepático relacionado con el paracetamol. Estos códigos incluyen necrosis hepática, hepatitis tóxica y encefalopatía hepática.

El tipo de prescripción incluyó las siguientes combinaciones de opioides y paracetamol: hidrocodona/paracetamol, codeína/butalbital/paracetamol, codeína/paracetamol, dextropropoxifeno/paracetamol, oxicodona/paracetamol y dihidrocodeína/cafeína/paracetamol. Los distintos fármacos prescritos presentaban diferente contenido de paracetamol, con un intervalo que va desde los 300 mg hasta los 750 mg.

Asimismo, se registró la información sociodemográfica de cada participante (edad, sexo, nivel de ingresos, lugar de residencia, etc.) y se clasificó a los profesionales que prescribieron la medicación según se tratara de médicos u otros profesionales de la salud.

Resultados

Se revisaron los registros de 4.8 millones de personas con el fin de identificar prescripciones de fármacos que combinaran opioides y paracetamol. Un total de 1 351 905 pacientes (el 28.5% del total de examinados) recibieron 5 300 688 prescripciones de opioides-paracetamol.

La mayor parte de las prescripciones eran de hidrocodona/paracetamol y dextropropoxifeno/paracetamol; además, estos productos fueron los que se prescribieron con mayor frecuencia en dosis mayores de 4 g/día. El 79.2% de las prescripciones tenían una dosis diaria promedio < 3.25 g/día; el número de prescripciones con dosis de entre 3.26 y 4 g/día y con dosis de más de 4 g/día era mucho menor (12.6% y 8.1%, respectivamente). Aunque a la mayoría de los pacientes se les prescribió una dosis de paracetamol < 3.25 g/día, el 18.9% recibió una dosis mayor de 4 g/día.

Los siguientes factores se asociaron fuertemente con la posibilidad de recibir una prescripción de más de 4 g/día de paracetamol: edad, contenido de la droga en el producto (> 325 mg), recibir la prescripción de parte de un profesional que no era el médico de cabecera (odontólogo, enfermero, etc.), sexo masculino y lugar de residencia. En comparación con la combinación de hidrocodona/paracetamol, los productos que presentaron un mayor riesgo de asociarse con una prescripción de paracetamol > 4 g/día fueron dextropropoxifeno/paracetamol y oxicodona/paracetamol.

Por último, se informó un total de 3 818 casos de disfunción hepática; el 23.4% de éstos había recibido una prescripción de opiodes-paracetamol en los 90 días previos al diagnóstico de disfunción hepática.

Discusión

El presente trabajo halló que una importante proporción (28.5%) de los integrantes de la cohorte analizada recibió una prescripción de opioides-paracetamol; el componente opioide prescrito con mayor frecuencia fue la hidrocodona, seguida por el dextropropoxifeno, la oxicodona y la codeína.

El paracetamol es la causa más común de IHA, y la mayoría de los casos (48% al 61%) tienen relación con una sobredosis no intencional. Los productos que combinan opioides con paracetamol son los más frecuentemente involucrados en los casos de sobredosis no intencional (63%).

En el presente estudio, el 8.1% de un total de 5.3 millones de prescripciones excedieron la dosis límite recomendada de paracetamol (4 g/día), pero fueron prescritas a casi un quinto del 1.35 millón de participantes que recibieron prescripciones de opioides-paracetamol (18.9%), los que, por lo tanto, se encontraban expuestos a un alto riesgo de toxicidad. El 8.1% de las prescripciones que excedieron los 4 g/día en el presente ensayo es una cifra similar al 5.9% informado en un estudio previo, pero inferior al 23.3% hallado en otro estudio. Los resultados de éste y otros estudios sugieren que los patrones de prescripción pueden verse afectados por múltiples variables (tipo de población, lugar de residencia, etc.).

Por otra parte, y en concordancia con información publicada previamente, las prescripciones de productos con dextropropoxifeno e hidrocodona contenían dosis de paracetamol mayores de 4 g/día más frecuentemente que las de productos con codeína. A este respecto, se debe destacar que la FDA recomendó en 2010 el retiro voluntario del mercado de la combinación de dextropropoxifeno/paracetamol.

El presente estudio también ha demostrado que los productos con alto contenido de paracetamol (por ejemplo, aquellos que contienen más de 500 mg de paracetamol por comprimido) tienen mayor probabilidad de ser prescritos en dosis mayores de 4 g/día. Esta información apoya el plan implementado por la FDA para limitar el contenido de paracetamol a 325 mg por comprimido.

Asimismo, se halló que los profesionales no médicos son más propensos a prescribir paracetamol en dosis mayores de 4 g/día que los médicos de atención primaria, por lo deberían implementarse estrategias educativas específicas para estos profesionales a fin de reducir la dosificación excesiva en la prescripción de paracetamol.

Por último, se identificaron 3 818 casos de disfunción hepática durante el año que duró el estudio, y casi un cuarto de éstos habían recibido una prescripción de opioides-paracetamol en los 90 días previos al diagnóstico de la disfunción hepática. De todos modos, se debe tener presente que dado que se trata de un estudio observacional, no puede establecerse una relación de tipo causa/efecto entre la prescripción de opioides-paracetamol y la toxicidad hepática. A este respecto, también cabe destacar que no se identificaron ni se excluyeron pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes.

Conclusiones

Aunque la mayoría de las prescripciones de opioides-paracetamol fueron de dosis menores de 4 g/día, una importante proporción (8.1%) de prescripciones corresponde a una dosis excesiva de paracetamol, la cual puso en riesgo de toxicidad a más de un cuarto de millón de pacientes.

Múltiples factores (tipo de producto, contenido de paracetamol en el producto, profesional que lo prescribe, etc.) han sido asociados con prescripciones de dosis más altas de paracetamol. El conocimiento de estas variables puede ayudar a tomar medidas tendientes a limitar el uso excesivo de la droga. Las estrategias para evitar la prescripción de más de 4 g/día de paracetamol en las combinaciones con opioides pueden incluir la implementación de programas educativos, los cambios en las prácticas de prescripción y en la información brindada por los laboratorios en el producto, el uso de sistemas que alerten sobre una dosificación excesiva y la implementación de las recomendaciones de la FDA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Tratamiento del dolor