Papel de las Adipocitoquinas en la Enfermedad Cerebrovascular Isquémica

• AUTOR : Jaleel A, Aqil S, Jaleel S, Jaleel F
• TITULO ORIGINAL : Adipocytokines in Subjects With and Without Ischemic Cerebrovascular Diseasef
• CITA : Acta Neurologica Belgica 110(3):234-238, Sep 2010
• MICRO : Las adipocitoquinas cumplen un papel importante en la respuesta inflamatoria en la enfermedad cerebrovascular isquémica. Las concentraciones de leptina e interleuquina 6 se incrementan significativamente en estos pacientes, mientras que las concentraciones de adiponectina disminuyen.

Introducción

Los adipocitos secretan adipocitoquinas, como la adiponectina, la leptina y la interleuquina 6 (IL-6), que podrían cumplir un papel importante en la inflamación. La adiponectina tiene propiedades antiaterogénicas y antiinflamatorias. Algunas de sus acciones antiinflamatorias incluyen la supresión de la formación de colonias de leucocitos, la reducción de la actividad fagocítica y la disminución de la secreción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) por parte de los macrófagos. También disminuye la acumulación lipídica en los monocitos macrófagos al suprimir la expresión de su receptor basurero (scavenger receptors). Se ha demostrado una asociación entre los niveles de adiponectina circulante y la función endotelial en modelos con animales y en seres humanos, lo que sugiere el papel que cumpliría la adiponectina en la inflamación.

Si bien el papel de la leptina en la obesidad y la resistencia a la insulina aún no se ha esclarecido por completo, varios estudios han señalado que esta adipocitoquina ejercería importantes efectos en el crecimiento y la reparación vascular, además de actuar como un mediador endógeno de neuroprotección durante la isquemia cerebral. Se ha encontrado un gran número de receptores de leptina en el hipotálamo y su efecto neuroprotector estaría mediado por estos receptores.

Por su parte, la IL-6 desempeña diversas funciones endocrinas y metabólicas. Sus sitios de secreción y actividad más importantes son el tejido adiposo y el músculo esquelético; el hígado también se encuentra dentro de sus órganos blanco. Se han hallado altos niveles circulantes de IL-6 durante el curso de enfermedades inflamatorias, traumas o infecciosas graves. El desequilibrio iónico y la acumulación de calcio libre se asociaron con lesión isquémica cerebral. Como resultado de la lesión, se liberan metabolitos proinflamatorios que promoverían la expresión y liberación de una cascada de citoquinas proinflamatorias, entre ellas, la IL-6.

Hay pocos estudios que hayan evaluado el papel de las adipocitoquinas en pacientes con enfermedad cerebrovascular isquémica (ECVI). El objetivo del presente estudio fue investigar el papel de las adipocitoquinas (IL-6, adiponectina y leptina) en pacientes con esta enfermedad y establecer la relación entre ambos factores.

Materiales y métodos

Para el presente estudio fueron reclutados 80 pacientes de entre 50 y 70 años: 40 con ECVI y 40 sin ella. Todos los participantes contaban con un nivel socioeconómico similar, a fin de evitar variaciones en el estilo de vida o en el ejercicio físico. Según el cociente cintura/cadera, las mujeres con un cociente mayor de 0.8 y los hombres con un cociente mayor de 0.9 fueron clasificados como obesos.

Fueron excluidos del estudio los pacientes que presentaban enfermedades cardíacas, renales o hepáticas graves, cáncer, accidente cerebrovascular debido a ruptura de un aneurisma, malformaciones arteriovenosas, enfermedad de Moyamoya y otras malformaciones vasculares, antecedente reciente (en el último mes) de traumatismo de cráneo, accidente isquémico transitorio, hemorragia intracerebral, resultados no concluyentes de tomografía computarizada o resonancia magnética para la localización de la lesión, coronariopatías y enfermedades del colágeno. También fueron excluidas las mujeres en tratamiento con terapia de reemplazo hormonal, los fumadores y los consumidores de alcohol.

Los 40 pacientes del grupo con ECVI fueron divididos en cinco grupos: aterosclerosis de grandes arterias, cardioembolismo, enfermedad de pequeñas arterias, paraaterosclerosis y causa indeterminada a pesar del examen exhaustivo. A su vez, el grupo de aterosclerosis de grandes arterias fue dividido en extracraneal e intracraneal.

Se obtuvieron muestras de sangre en ayunas, que fueron almacenadas a -80° C para su evaluación posterior dentro de las 48 horas del comienzo del accidente cerebrovascular. Se midieron los niveles de adiponectina, leptina e IL-6, glucemia en ayunas y, al azar, triglicéridos, colesterol asociado a lipoproteínas de baja (LDLc) y de alta densidad (HDLc).

En cuanto a la metodología estadística, se utilizó el análisis de correlación de Pearson para evaluar la relación bivariada entre las concentraciones plasmáticas de adipocitoquinas. Un valor de p < 0.05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

Se halló aterosclerosis de grandes arterias en los 40 pacientes con accidente cerebrovascular incluidos en el estudio. Veinticinco de ellos presentaban oclusión de la arteria cerebral media y 15, de la arteria basilar. Quince sujetos presentaron alteración de la conciencia, 10 alteraciones en el habla y 15, debilidad.

El nivel plasmático medio de IL-6 fue significativamente más alto en los pacientes con ECVI respecto de aquellos sin esta afección. El nivel plasmático medio de adiponectina fue significativamente inferior entre los pacientes del primer grupo en comparación con los del segundo grupo. Las concentraciones séricas de leptina se incrementaron en forma significativa en los pacientes con accidente cerebrovascular, en comparación con el grupo control. Los niveles de leptina se correlacionaron de manera negativa y significativa con los de adiponectina y en forma positiva con los de IL-6 en los pacientes del primer grupo. La adiponectina se correlacionó negativamente y significativamente con la IL-6. No hubo una diferencia significativa entre los dos grupos del total de 80 participantes en relación con el cociente cintura/cadera, la glucemia en ayunas y al azar, la presión arterial sistólica y diastólica. Sin embargo, se observó un incremento significativo de los niveles de LDLc y una disminución de los de HDLc en los participantes con ECVI en comparación con el otro grupo.

Discusión

La información obtenida demostró que las concentraciones de leptina e IL-6 se incrementaron significativamente y que las de adiponectina disminuyeron en los pacientes con ECVI en comparación con aquellos sin esta enfermedad, luego de ajustarlas según la edad, el sexo y el cociente cintura/cadera. De este modo, se encontró una correlación positiva entre IL-6 y leptina y una asociación negativa entre IL-6 y adiponectina. La leptina también mostró una correlación negativa con la adiponectina en estos sujetos.

Diversos estudios previos han demostrado que la leptina estimula la expresión de mediadores proinflamatorios, mientras que inhibe la producción de hormonas potencialmente beneficiosas, como la adiponectina. También se ha observado que la administración de leptina disminuye los niveles de adiponectina sérica. De este modo, se ha sugerido que la leptina parece un factor predictivo independiente de eventos ateroscleróticos tempranos, como el engrosamiento de la íntima y la media. Además, se le ha atribuido un papel neuroprotector, que estaría mediado por la unión de la leptina a determinados receptores con la activación posterior de la tirosinaquinasa 2, lo que conduce a la fosforilación de los residuos de tirosina de los receptores. Éstos, a su vez, activan una sucesión de señales. La inhibición de estas vías reduciría el efecto protector de la leptina. Asimismo, se ha señalado que esta adipocitoquina promueve la angiogénesis y activa las células inflamatorias, y su receptor se expresa en lesiones ateroscleróticas avanzadas.

Por otra parte, se realizó un estudio que utilizó un grupo de ratones con déficit de adiponectina en los que se los comparó con un grupo control. Al causar la oclusión de la arteria cerebral media por una hora, seguida de 23 horas de reperfusión, se observó que los ratones del primer grupo presentaron infarto cerebral más extenso y mayores alteraciones neurológicas luego de la isquemia-reperfusión en comparación con el grupo control. Sin embargo, los niveles de adiponectina no se asocian en forma independiente con el accidente cerebrovascular, por lo que intentar utilizarlo como predictor puede ser prematuro. Existen isoformas del receptor de adiponectina en las células endoteliales, pero la adiponectina no cruza barrera hematoencefálica. Esta adipocitoquina actúa mediante la supresión de la liberación de otras citoquinas, como la IL-6, que, a su vez, está influida por mediadores proinflamatorios.

Se ha confirmado que se produce una elevación de la IL-6 sérica en el curso de un accidente cerebrovascular. La IL-6 y el TNF-alfa también fueron asociados con riesgo de recurrencia de esta enfermedad, independientemente de los factores convencionales de riesgo.

Las altas concentraciones de leptina provocan hipoadiponectinemia, que puede dar como resultado la pérdida de la capacidad antiinflamatoria requerida para antagonizar la actividad del TNF-alfa, que, a su vez, estimula la liberación de citoquinas como la IL-6. Por lo tanto, los pacientes con hipoadiponectinemia pueden tener menor capacidad antiinflamatoria y ser más vulnerables a presentar una enfermedad vascular isquémica.

Conclusión

El presente estudio apoya la información ya existente sobre el papel que cumplen las citoquinas en la respuesta inflamatoria inmunitaria en pacientes con enfermedad cerebrovascular. Se ha demostrado una correlación positiva entre la IL-6 y la leptina, pero negativa entre la IL-6 y la adiponectina. Además, la leptina muestra una correlación negativa con la adiponectina en estos pacientes.

Se necesitan más estudios para esclarecer la relación entre las citoquinas y la ECVI. La inmunomodulación a nivel de las citoquinas podría constituir un objetivo terapéutico para la prevención y el tratamiento de esta enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Neurología