Determinan la Eficacia y Seguridad de la Acotiamida en Pacientes con Síntomas de Dispepsia Funcional Asociada con la Ingesta

• AUTOR : Matsueda K, Hongo M, Kato H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Placebo-Controlled Trial of Acotiamide for Meal-Related Symptoms of Functional Dyspepsia
• CITA : Gut 61(6):821-828, Jun 2012
• MICRO: La administración de acotiamida, en dosis de 100 mg 3 veces por día, se asocia con el alivio significativo de los principales síntomas de la dispepsia funcional: saciedad precoz, plenitud posprandial y distensión abdominal superior. También, mejora considerablemente la calidad de vida. El tratamiento se tolera muy bien.

Introducción

Los estudios epidemiológicos revelaron que entre 20% y 30% de la población general padece anualmente síntomas de dispepsia (SD), que se originan en la región gastroduodenal. La frecuencia es similar en todo el mundo. En dos estudios de Japón, la prevalencia de SD fue de 25.6%; en la mayoría de los casos, los SD no obedecen a trastornos orgánicos, motivo por el cual se la considera dispepsia funcional (DF). Según los criterios de Roma III, la DF se define en presencia de plenitud posprandial, saciedad precoz, dolor epigástrico o pirosis, en ausencia de trastornos orgánicos, sistémicos o metabólicos. La DF, sin embargo, se asocia con un deterioro importante de la calidad de vida y con costos sustanciales para los sistemas de salud.

Los mecanismos etiopatogénicos que participan en la DF solo se conocen de manera parcial, posiblemente como consecuencia de la heterogeneidad de la enfermedad. En este contexto, y según los criterios de Roma III, la DF suele clasificarse en dos grandes categorías: el síndrome de distrés posprandial (SDPP) y el síndrome de dolor epigástrico (SDE). El SDPP también se conoce como DF relacionada con la ingesta (DF-I) y se supone que obedece a trastornos de la función motora del estómago. Algunos trabajos sugirieron que los enfermos con DF-I responden al tratamiento con fármacos que modifican la motilidad gástrica, por ejemplo, los agentes proquinéticos y los fármacos que inducen relajación del fondo gástrico. Sin embargo, por el momento ningún fármaco ha sido aprobado para el tratamiento de la DF-I o del SDPP.

La acotiamida (Z-338) es la primera sustancia con efectos gastroquinéticos mediados por el aumento de la liberación de acetilcolina. El agente es un antagonista de los receptores muscarínicos en el sistema nervioso entérico y un inhibidor de la colinesterasa. La acotiamida actuaría directamente en el intestino e, indirectamente, sobre el eje cerebro-intestinal. En los estudios en animales y en los seres humanos, la acotiamida aumentó el vaciado gástrico y la acomodación gástrica, dos factores que podrían estar involucrados en la etiopatogenia DF-I. Por su parte, en los estudios de fase II realizados en Europa, Japón y los Estados Unidos, la acotiamida se asoció con efectos beneficiosos sobre los síntomas asociados con la DF-I. A partir de dichos trabajos, se estableció que la dosis óptima del fármaco es de 100 mg, 3 veces por día. El objetivo del presente ensayo de fase III, controlado con placebo, fue determinar la eficacia sintomática y sobre la calidad de vida y la seguridad de la acotiamida (100 mg 3 veces por día durante 4 semanas) en pacientes con DF, definida según los criterios de Roma III.

Pacientes y métodos

La investigación multicéntrica, aleatorizada, a doble ciego, controlada con placebo y de grupos paralelos se llevó a cabo en 67 centros de Japón entre 2008 y 2010. Fueron reclutados sujetos de 20 a 64 años con DF-SDPP, es decir con sensación de plenitud posprandial o saciedad precoz durante 6 meses como mínimo, antes de la inclusión. También, se incluyeron los enfermos con dos o más de las siguientes manifestaciones clínicas, de intensidad moderada a importante, en los 3 meses previos: dolor o malestar en abdomen superior, distensión de la parte superior del abdomen, náuseas, vómitos o eructos excesivos. Los pacientes con dolor epigástrico o pirosis no fueron excluidos sistemáticamente. Sin embargo, fue requisito que los síntomas más molestos al momento del reclutamiento fueran los asociados con la ingesta, señalados con anterioridad. Todos los enfermos fueron sometidos a endoscopía digestiva alta; se excluyeron todos los sujetos con anormalidades en el esófago, estómago o duodeno. Tampoco se incluyeron los pacientes que refirieron pirosis en el transcurso de las 12 semanas previas al reclutamiento y los enfermos con síndrome de intestino irritable. Durante el estudio no se permitió el uso de fármacos supresores de la secreción gástrica, antiácidos, proquinéticos, antiinflamatorios no esteroides y antidepresivos.

El protocolo completo incluyó una fase basal de 8 días, el período de tratamiento de 4 semanas y una etapa final de observación de 4 semanas. Al final de la fase de rastreo, los pacientes fueron asignados en forma aleatoria al grupo activo o control.

Un parámetro ampliamente utilizado para conocer la respuesta al tratamiento es el efecto global de la terapia (EGT), referido por el enfermo en forma periódica, un abordaje similar al que aplica el profesional en la práctica diaria. En este estudio, el EGT se valoró en forma semanal. La gravedad de los síntomas individuales fue referida por los pacientes en planillas diarias, con escalas de Likert.

En las 3 fases de la investigación, los enfermos señalaron la intensidad (en escalas de 0 a 3 puntos) de 9 síntomas: dolor abdominal superior, malestar en el abdomen superior, distensión abdominal, saciedad precoz, plenitud posprandial, eructos excesivos, náuseas, vómitos y pirosis. Para evaluar el EGT, los pacientes refirieron cómo se sintieron en la semana previa, en comparación con las manifestaciones gástricas basales, en escalas de Likert de 7 puntos (mucho mejor, mejor, algo mejor, sin cambios, algo peor, peor y mucho peor). Los dos criterios principales de evaluación fueron el EGT y el índice de remisión de los 3 síntomas esenciales, es decir, la plenitud posprandial, la distensión abdominal superior y la saciedad precoz. Los efectos del tratamiento sobre la calidad de vida se conocieron con el Short Form-Nepean Dyspepsia Index (SF-NDI) que incluye 5 subescalas de tensión, interferencia con las actividades diarias, ingesta de líquidos y sólidos, conocimiento/control y rendimiento laboral o escolar. Los puntajes más bajos sugieren mejor calidad de vida.

El análisis de eficacia se realizó en la totalidad de la población y en la población por protocolo. Los pacientes que respondieron al tratamiento fueron aquellos que refirieron sentirse mejor o mucho mejor. Los criterios principales de valoración se analizaron con pruebas de Fisher. En análisis post hoc se evaluaron los cambios en la gravedad de los síntomas individuales. La respuesta favorable se estableció cuando se comprobó una reducción de más del 50% de la intensidad de cada manifestación clínica, durante la fase final del estudio de observación.

Resultados

Un total de 897 enfermos fueron asignados al tratamiento con 100 mg de acotiamida tres veces por día (n = 452) o a placebo (n = 445). La muestra para el análisis de eficacia estuvo integrada por 892 pacientes. Las características basales fueron semejantes en todos los participantes.

El índice de respuesta, según el EGT al final del estudio, fue de 52.2% en el grupo activo y de 34.8% en el grupo control (p < 0.001). Los índices de remisión de los 3 síntomas principales fueron de 15.3% y 9% en los pacientes asignados a acotiamida y placebo, respectivamente (p = 0.004). En la población por protocolo, los valores del EGT fueron similares (53.3% y 34.7% en los grupos activo y placebo, en ese orden; p < 0.001). Lo mismo sucedió para el índice de desaparición de las 3 manifestaciones clínicas principales (15.2% y 9%; p = 0.006).

El tratamiento con acotiamida se asoció con índices significativamente más altos de remisión de la saciedad precoz y de la sensación de plenitud posprandial. Los índices más altos se registraron para la saciedad precoz, en los enfermos tratados con acotiamida (37.8% en comparación con 25.4% en el grupo placebo; p < 0.001).

A partir de la segunda semana, se comprobaron diferencias importantes en el EGT, en tanto que las diferencias significativas entre los grupos en los índices de resolución de los 3 síntomas primarios se observaron a partir de la tercera semana. Cuando se interrumpió la terapia con acotiamida o placebo, los síntomas no reaparecieron en ningún enfermo, en el transcurso de las 4 semanas de observación. Al final del estudio, el índice de respuesta siguió siendo sustancialmente más alto en el grupo activo respecto del grupo placebo (p < 0.005).

La plenitud posprandial, la distensión abdominal y la saciedad precoz mejoraron sustancialmente en el grupo activo, respecto del grupo control. La disminución de los restantes síntomas no difirió significativamente entre los grupos en la última evaluación.

Según los resultados del EGT, el número con intención de tratar fue de 6, en tanto que para la remisión de los 3 síntomas principales fue de 16. En los análisis post hoc que consideraron la disminución de la intensidad de los síntomas > 50%, los índices de respuesta para la plenitud posprandial, la saciedad precoz, el dolor abdominal superior y la distensión abdominal fueron significativamente superiores en los enfermos que recibieron acotiamida, respecto de los individuos tratados con placebo. Para los síntomas relacionados con la ingesta, las diferencias en los índices de respuesta entre los grupos fueron de 11.8% a 19.2%.

Los puntajes globales del SF-NDI al final del período de observación mejoraron considerablemente más en el grupo activo (-3.66 puntos) en comparación con el grupo placebo (-2.84 puntos; p < 0.001). Asimismo, los puntajes de las 5 subescalas mejoraron más en el grupo activo, respecto del grupo control.

El 56% de los enfermos tratados con acotiamida y el 60.4% de los sujetos que recibieron placebo refirieron efectos adversos. Los más frecuentes fueron el aumento de los niveles séricos de los triglicéridos, de la prolactina y de la gamma-glutamiltransferasa y la rinofaringitis. La mayoría de las manifestaciones secundarias fue de intensidad leve a moderada.

Discusión

Las opciones terapéuticas para la DF son escasas; algunos estudios sugirieron que los fármacos que inhiben la secreción ácida y los agentes proquinéticos podrían ser útiles en algunos enfermos. Sin embargo, por el momento, ninguna sustancia ha sido aprobada para el tratamiento de la DF. Los inhibidores de la bomba de protones suelen ser eficaces solo en los pacientes que presentan predominantemente pirosis, pero son poco útiles en los sujetos que no tienen síntomas relacionados con la secreción ácida.

La acotiamida es el primer fármaco creado específicamente para el tratamiento de la DF y otras entidades sintomáticas del tracto digestivo superior. En los estudios de fase II realizados en Japón en enfermos con SDPP según los criterios de Roma III, la acotiamida fue superior al placebo en términos del EGT. Además, dichos trabajos permitieron establecer que la dosis óptima del agente es de 100 mg tres veces por día. En otros estudios se observaron los mismos beneficios. A pesar de que la FDA ha recomendado no considerar este parámetro de evolución en los estudios futuros, dicha medición refleja con exactitud la forma en que el profesional valora la respuesta al tratamiento en la práctica diaria.

En el presente trabajo, también se comprobó una ventaja considerable de la acotiamida, respecto del placebo, en el segundo criterio principal de valoración: la remisión de los tres síntomas relacionados con la ingesta, especialmente de la saciedad precoz. Cabe destacar que el efecto persistió hasta 4 semanas después de interrumpida la terapia. No obstante, se necesitan estudios a más largo plazo, ya que la DF suele ser un trastorno crónico que demanda terapia sostenida.

El fármaco se toleró bien; a diferencia de la cisaprida y del tegaserod, asociados con efectos adversos cardiovasculares mayores. La acotiamida, posiblemente por su escasa afinidad por los canales HERG y por los receptores 5-HT, fue muy segura en este sentido.

Por el momento, los mecanismos exactos de acción de la acotiamida no se conocen. Sin embargo, los estudios en animales revelaron que el fármaco aumenta el índice de vaciado gástrico y mejora la acomodación gástrica luego de la ingesta, funciones que están afectadas en los enfermos con DF.

Conclusión

El presente estudio aleatorizado y controlado con placebo de 4 semanas de duración indicó que la acotiamida es eficaz y segura para el tratamiento de los enfermos con DF-I. La acotiamida, administrada 3 veces por día, fue superior al placebo en términos del EGT y del alivio de los síntomas asociados con la ingesta; el beneficio se observó a partir de la segunda semana de tratamiento. La terapia también disminuyó los síntomas individuales y mejoró la calidad de vida. La interrupción de la terapia no se asoció con reaparición de los síntomas. Por lo tanto, la acotiamida podría ser una excelente opción terapéutica para el tratamiento de la DF-I.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Gastroenterología