Analizan la Relación Causal entre el Uso de Black cohosh y la Hepatotoxicidad

• AUTOR : Teschke R
• TITULO ORIGINAL : Black Cohosh and Suspected Hepatotoxicity: Inconsistencies, Confounding Variables, and Prospective Use of a Diagnostic Causality Algorithm. A Critical review
• CITA : Menopause 17(2):426-440, Mar 2010
• MICRO : Los datos presentados no avalan una relación causal entre el uso de Black cohosh y la hepatotoxicidad.

Introducción

El cohosh negro (Black cohosh [BC]), también denominado Actaea racemosa y Cimicifuga racemosa, es un género de plantas de la familia Ranunculaceae, nativas del este de Norteamérica, que se utiliza popularmente como una alternativa al tratamiento hormonal para los síntomas menopáusicos. Los ingredientes principales de los extractos de BC derivan de la raíz y el rizoma. Los estudios clínicos demostraron que BC es seguro, sin efectos adversos mayores. No obstante, aparecieron informes de casos esporádicos desde 2002 e informes espontáneos de las agencias regulatorias acerca de una presunta hepatotoxicidad por BC, aunque se descartó una causalidad probable o de certeza con los primeros y no hay datos convincentes con los segundos. Si bien en la comunidad médica internacional es motivo de preocupación si BC puede ser potencialmente hepatotóxica en algunas mujeres susceptibles, es difícil realizar evaluaciones de causalidad debido a la mala calidad de los datos recolectados, las incongruencias y las variables de confusión.

En esta reseña se describen los detalles de las evaluaciones de causalidad que incluyeron la calidad de los datos, las incongruencias y las variables de confusión en 69 casos de presunta hepatotoxicidad por BC, no confirmada a posteriori.

Métodos

Se revisaron los datos de 69 casos de hepatotoxicidad presuntamente por BC provenientes de 11 informes de casos publicados y de 58 presentados como informes espontáneos por las agencias regulatorias de Australia (n = 13), Canadá (n = 2), EE.UU. (n = 7) y la Unión Europea (n = 36). Los 11 informes de casos correspondieron a pacientes provenientes de Australia (n = 4), EE.UU. (n = 5) y el Reino Unido (n = 2). En todos ellos se había evaluado la presunta causalidad y se presentaron los diversos comentarios realizados. Se obtuvo información adicional de otros informes de los mismos casos, las declaraciones de la corte y las respuestas a las cartas al editor. En los 22 informes espontáneos presentados por las agencias regulatorias de Australia, Canadá y los EE.UU., se había realizado una evaluación completa en busca de la causalidad y se obtuvo información adicional de las respuestas a las cartas al editor; mientras que, en los 36 provenientes de la Unión Europea, se analizó la causalidad y los comentarios realizados oportunamente.

Se revisaron 69 casos de hepatotoxicidad presunta por BC publicados previamente con un método de evaluación de causalidad estructurado, cuantitativo y específico de hepatotoxicidad. Se evaluó la calidad de los datos de los casos presentados y sus incongruencias; así como las variables de confusión.

Resultados

En un total de 69 pacientes, se asumió que la enfermedad hepática fue causada principalmente por el uso de BC. En todos los casos, se completó una evaluación de causalidad con un método estructurado, cuantitativo y específico de hepatotoxicidad, la escala Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) y la prueba principal de la escala CIOMS y su forma actualizada. En solo 1 de 69 casos la causalidad por BC fue considerada como posible, con diversas variables de confusión. En los restantes 68 casos, la causalidad final por BC fue excluida, considerada poco probable, no relacionada o no evaluable. Además, para todos los informes de casos, se utilizó una evaluación de los diagnósticos diferenciales raros. Cuando se analizaron individualmente cada uno de los 69 casos, fueron notables los diferentes grados de información disponible y presentada.

En 2002, se publicaron un total de 11 informes de casos que relacionaron la enfermedad hepática con el uso de BC. La realización de un análisis completo con la utilización de la prueba principal de la escala CIOMS demostró que solo en un paciente la causalidad por BC fue considerada como posible, pero fueron considerables diversas variables de confusión, como la colelitiasis sintomática, el hígado graso de etiología desconocida, la posibilidad de uso de una mezcla herbal, el desconocimiento de la dosis diaria de BC y la medicación concomitante como la empleada para el asma. En los restantes 10 casos, la causalidad por BC fue considerada como poco probable o se excluyó. De esto se desprende que las pruebas son pocas o nulas acerca de la hepatotoxicidad por BC.

En los 13 casos australianos de enfermedad hepática, se asumió la causalidad por BC como posible o probable sobre la base de un análisis ad hoc realizado por la agencia regulatoria de Australia. Con el uso de la escala Naranjo, la causalidad por BC se consideró como posible en todos los casos. Sin embargo, cuando se utilizó la prueba principal de la escala CIOMS, la causalidad por BC se consideró como improbable en 4 casos y se excluyó en los 9 restantes.

La Canadian Regulatory Agency presentó 2 casos, uno con rabdomiólisis inducida por rosuvastatina cálcica y otro con hepatotoxicidad inducida con interferón. En ambos casos, la causalidad por BC fue considerada como posible con la utilización de la escala Naranjo pero, posteriormente, no se sostuvo. Con la utilización de la prueba principal de la escala CIOMS, en ambos casos se excluyó la causalidad por BC.

En la base de datos MedWatch, se evaluaron 7 casos de enfermedad hepática y una posible causalidad por BC con la escala Naranjo. Con la utilización de la prueba principal de la escala CIOMS, la causalidad por BC se consideró como improbable en un paciente y se excluyó en los 6 restantes. De los 36 casos espontáneos de enfermedad hepática presentados por la European Medicines Agency (EMEA) de la Unión Europea, se excluyó la causalidad por BC en 34 casos por la evaluación con la escala CIOMS y la opinión de especialistas. En los 2 casos restantes, con la reevaluación de los datos con la prueba principal de la escala CIOMS, la causalidad por BC se excluyó o se consideró improbable.

La evaluación completa de los 69 casos de hepatotoxicidad, atribuida presuntamente a BC, presentó incongruencias en los datos y en la interpretación cuando el mismo caso se consideró en diferentes informes. Las incongruencias se encontraron a nivel de los profesionales de la salud, el paciente, el grupo científico y las agencias regulatorias. Se considera que la congruencia en los datos es un elemento clave para la evaluación de la causalidad, y su incongruencia lleva a una interpretación inadecuada y a una valoración contradictoria de la causalidad en diversos casos en los cuales la hepatotoxicidad se atribuyó principalmente a BC. Los análisis de las incongruencias informadas por los grupos científicos se restringieron a 11 informes de casos con los datos presentados originalmente en 9 publicaciones. Para 7 informes de casos, se publicaron datos adicionales y todos presentaron incongruencias con respecto a la información publicada en la comunicación original del mismo paciente. Los datos importantes omitidos en el informe original se consiguieron con la información adicional. Las incongruencias fueron significativas en diversas áreas de interés, como los productos que contenían BC y las modalidades terapéuticas, la asociación temporal, los datos de laboratorio, el consumo de alcohol, la medicación concomitante, las comorbilidades y la prueba de reexposición.

En la revisión de los datos de los 69 casos de enfermedad hepática cuya causalidad se atribuyó a BC se observó una gran cantidad de variables de confusión. En los 11 informes de casos, la calidad de los datos publicados fue bastante aceptable y pasible de una valoración completa de la causalidad. Por el contrario, prevaleció la mala calidad de los datos en los 58 informes espontáneos presentados y en los comunicados por las agencias regulatorias. Entre las variables de confusión, se encontraron: problemas con el producto que contenía BC (producto no identificado, mezcla herbal o suplemento dietético); dosis diaria de BC no evaluable; duración poco clara del tratamiento con BC; indicación no identificada para el tratamiento con BC o no relacionada con la menopausia; omisión de una definición clara de la reacción adversa; falta de una relación temporal; ausencia de datos de las enzimas hepáticas luego de la interrupción del tratamiento con el agente en estudio; datos incompletos de los valores de laboratorio o los estudios por imágenes; uso de alcohol; medicaciones concomitantes con sustancias sintéticas o hierbas; comorbilidades; falta de datos sobre la reexposición no intencional a BC; diagnósticos alternativos. En los 69 pacientes, raramente se definieron los productos con BC considerados como causal de enfermedad hepática. En 11 de 69 casos se contó con información acerca de la dosis diaria de BC. La edad de los pacientes osciló entre los 30 y 72 años, un rango demasiado amplio que puede señalar que el BC se utilizó para otras indicaciones distintas a los síntomas menopáusicos. En solo 16 de 33 pacientes, el BC se indicó para el tratamiento de los síntomas menopáusicos; mientras que, en los 17 restantes, las indicaciones no se relacionaron con la menopausia o fueron invalorables. No se contó con una definición clara de la reacción adversa e, incluso, en algunos casos no se presentaron los valores de la función hepática. En ninguno de los informes se presentaron o analizaron criterios diagnósticos de hepatotoxicidad. En la mayoría de los 69 casos presentados, no se estableció una asociación temporal clara entre el uso de BC y la aparición de enfermedad hepática. Solo en 5 de 11 casos se contó con los datos de las enzimas hepáticas luego de haber retirado la medicación. La omisión de los datos de las enzimas hepáticas después del retiro de la medicación impide la evaluación de causalidad por BC en pacientes con hepatotoxicidad. El abuso de alcohol pudo representar un factor de confusión en al menos 6 pacientes. La medicación concomitante con sustancias sintéticas, hierbas y suplementos dietéticos constituye un factor de confusión importante. Además, puede surgir confusión cuando el producto con BC no está bien caracterizado con respecto a los ingredientes individuales. Es más, las mezclas herbales que contienen BC pueden ser potencialmente hepatotóxicas por los otros ingredientes herbales. En 23 de 33 informes de casos, se demostró medicación concomitante con sustancias sintéticas, hierbas y suplementos dietéticos. Una prueba de reexposición positiva se considera el parámetro de referencia para el diagnóstico de hepatotoxicidad por sustancias y suplementos dietéticos. En ninguno de los 69 casos de hepatotoxicidad, presuntamente atribuida a BC, se describió una prueba de reexposición positiva válida con el BC. En ausencia de datos sobre la reexposición, puede establecerse una probable causalidad si los datos están bien documentados. El diagnóstico de hepatotoxicidad por BC requiere la exclusión de otros diagnósticos diferenciales con certeza. En los 69 casos presentados, solo marginalmente se consideraron y excluyeron los diagnósticos alternativos.

Uso de un algoritmo diagnóstico de causalidad prospectivo

Se recomienda el uso prospectivo de un algoritmo diagnóstico de causalidad en los casos de presunción de hepatotoxicidad por BC mediante el enfoque de una preprueba, una prueba principal y una prueba posterior. Ante la presunción de hepatotoxicidad por BC, se recomienda una evaluación de laboratorio para la determinación de lesión hepatocelular o hepatitis colestásica o ambas. La prueba previa permite la evaluación cualitativa de la causalidad. La prueba principal posibilita la evaluación cuantitativa de la causalidad y, la prueba posterior, la exclusión de los diagnósticos raros.

Discusión

La principal limitación de esta revisión analítica es su naturaleza retrospectiva para la evaluación de los detalles de los casos. Los datos presentados no avalan una relación causal entre el uso de BC y la hepatotoxicidad. Hay pocas pruebas, si las hay, acerca de una relación causal. Se encontraron incongruencias con respecto a los datos de los mismos casos; así como variables de confusión, como la mala calidad de los datos, la falta de una identificación adecuada de los productos con BC, las dosis de BC, las indicaciones, la ausencia de una definición clara de reacción adversa, la falta de una asociación temporal y con la interrupción de la medicación, el uso de alcohol, la medicación concomitante, las comorbilidades, las pruebas de reexposición y los diagnósticos alternativos.

Conclusión

Las estrategias futuras deben basarse en las evaluaciones prospectivas de causalidad en pacientes con presunta toxicidad por BC mediante un método estructurado, cuantitativo, específico de hepatotoxicidad, con un algoritmo diagnóstico que comprenda una prueba previa, una prueba principal y una prueba posterior.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología