Revisan la Eficacia y Seguridad del Denosumab en la Osteoporosis Posmenopáusica

• TÍTULO ORIGINAL : Denosumab for the Reduction of Bone Loss in Postmenopausal Osteoporosis: A Review
• AUTOR : Barna Bridgeman M, Pathak R
• CITA : Clinical Therapeutics 33(11):1547-1559, Nov 2011
• MICRO : El tratamiento con denosumab incrementa la densidad mineral ósea de columna lumbar y cadera, y reduce la prevalencia de nuevas fracturas vertebrales en las mujeres con osteoporosis posmenopáusica.

Introducción

En el National Health and Nutrition Examination Survey de 2005-2006, más de 34 millones de adultos norteamericanos de 50 años o más presentaron osteopenia, a juzgar por la densidad mineral ósea (DMO) de cuello femoral. Aproximadamente, 5 millones tuvieron osteoporosis (OP) de cuello femoral. Tanto la osteopenia como la OP representan importantes problemas de salud pública porque aumentan el riesgo de fracturas. De hecho, en hombres y mujeres, más de 1.5 millones de fracturas anuales de cadera, vértebras y antebrazo obedecen a la OP. Igualmente, se estima que el 90% de las fracturas vertebrales y de cadera en las mujeres de 65 a 85 años es atribuible a la OP.

El descenso de la DMO con mineralización normal del hueso restante es el hallazgo que caracteriza a la OP; la menor DMO induce anormalidades estructurales que disminuyen la resistencia ósea y aumentan el riesgo de fracturas. Los fármacos para la OP tienen por objetivo evitar la pérdida de masa ósea y reducir el riesgo de fracturas.

El denosumab es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado creado para el tratamiento de la OP posmenopáusica. El fármaco se utiliza por vía subcutánea en las pacientes que no responden o no toleran los agentes convencionales contra la OP. El objetivo de la presente revisión fue analizar la eficacia, la tolerabilidad y las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del denosumab en la OP posmenopáusica.

Métodos y resultados

Mediante una búsqueda en MEDLINE, se identificaron los artículos publicados en inglés entre 1995 y 2011. Se encontraron 71 artículos; 14 estudios clínicos, 3 revisiones y 1 caso clínico fueron aptos para la revisión.

Farmacología clínica

El remodelado óseo es un proceso dinámico en el cual participan los osteoclastos, responsables de la producción de ácidos y enzimas que disuelven los minerales óseos y las proteínas (resorción ósea) y los osteoblastos que estimulan la formación de hueso y la síntesis de colágeno. Los desequilibrios funcionales de estos dos tipos de células tendrían un papel decisivo en los cambios osteoporósicos. El denosumab se une al ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B (RANKL, por sus siglas en inglés). El RANKL es una citoquina sintetizada por los osteoblastos y necesaria para la osteoclastogénesis. Se estima que en la OP interviene la producción excesiva de RANKL. Por lo tanto, la unión del denosumab al RANKL suprime la resorción ósea mediada por los osteoclastos y disminuye el recambio óseo.

Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

La farmacocinética del denosumab es no lineal y se relaciona con la dosis. En un estudio de fase I controlado con placebo, en mujeres con OP posmenopáusica tratadas con una única dosis de denosumab de 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 o 3 mg/kg por vía subcutánea, el tiempo hasta la concentración máxima fue de 5 a 21 días, en tanto que la vida media de eliminación fue cercana a los 32 días.

La concentración promedio del N-telopéptido urinario (NTX), en relación con la creatinina, disminuyó en asociación con la dosis. Se encontraron diferencias importantes a los 6 meses en las pacientes que recibieron 1 y 3 mg/kg, respecto del placebo (-59%, -81% y -10%, respectivamente). Igualmente, la concentración promedio de la fosfatasa alcalina ósea se redujo, en relación con la dosis, a partir de la segunda semana posterior a la aplicación de denosumab, un fenómeno que confirma la inhibición de la resorción ósea asociada con el fármaco. En los pacientes con insuficiencia renal, no es necesario el ajuste de la dosis de denosumab; sin embargo, en los enfermos con insuficiencia renal grave se deben realizar controles regulares de los niveles séricos de calcio.

Eficacia

Tres estudios de fase II y cuatro ensayos de fase III evaluaron los efectos del denosumab en mujeres con OP posmenopáusica.

En un estudio de fase II, de 12 meses de duración, se incluyeron 412 pacientes asignadas a 1 de 9 grupos de terapia: denosumab por vía subcutánea en dosis de 6, 14 o 30 mg cada 3 meses; denosumab en dosis de 14, 60, 100 o 210 mg cada 6 meses; alendronato una vez por semana o placebo. Los cambios promedio en la DMO de columna lumbar a los 12 meses, respecto de los valores basales (criterio principal de valoración) fueron de +3% a +6.7% en las mujeres que recibieron denosumab en comparación con -0.8% en el grupo placebo (p < 0.001, en todos los casos). Asimismo, los incrementos de la DMO de cadera total, cuello femoral, radio distal y cuerpo total fueron significativamente mayores respecto de los observados en el grupo placebo (p < 0.01 o p < 0.001); la única excepción se constató en las pacientes tratadas con 14 mg de denosumab cada 6 meses. Las disminuciones del marcador sérico de recambio óseo C-telopéptido 1 (CTX-1) fueron sustancialmente mayores con el denosumab, respecto del placebo, desde los 3 días posteriores a la inyección (p < 0.001, en todos los casos). La duración del efecto se relacionó con las dosis administradas. Se observaron respuestas sostenidas en las enfermas tratadas con 14 o 30 mg cada 3 meses o con 60, 100 o 210 mg cada 6 meses. Los datos en conjunto indican que, cuando el denosumab se administra cada 3 meses, la dosis más eficaz es la de 30 mg, en tanto que para los tratamientos que consisten en aplicaciones cada 6 meses, la dosis óptima es de 60 mg.

En la fase de extensión de 24 meses, se confirmaron los cambios favorables en la DMO de la columna lumbar. Por su parte, las enfermas que continuaron el tratamiento con denosumab cada 6 meses, durante 2 años, presentaron incrementos sostenidos de la DMO en columna lumbar, cadera total y radio distal. Por el contrario, en las mujeres tratadas originalmente con 210 mg de denosumab y con interrupción posterior de la terapia se comprobó una disminución de la DMO en el mes 36; hacia los 48 meses, los valores fueron semejantes a los basales.

Por lo general, el tratamiento se toleró bien; en comparación con el placebo, el denosumab se asoció con mayor frecuencia de infecciones urinarias e hipertensión arterial.

El primer trabajo de fase III evaluó los efectos del denosumab sobre la DMO y los marcadores del metabolismo óseo en 332 mujeres posmenopáusicas con DMO de -1.0 a -2.5 en columna lumbar. Las participantes fueron asignadas al tratamiento con 60 mg de denosumab por vía subcutánea cada 6 meses o placebo, durante 24 meses. Las enfermas se clasificaron según los años desde la menopausia (5 años o menos y más de 5 años). Las participantes también recibieron suplementos de calcio y vitamina D, según los niveles séricos de la 25-hidroxivitamina D. Al final del estudio, la DMO lumbar se modificó en +6.5% en el grupo activo (n = 166) en comparación con -0.6% en el grupo control (n = 166). Las ventajas del denosumab, respecto del placebo, se comprobaron a partir del mes de terapia (p < 0.0001). También, se observaron incrementos significativos de la DMO en las restantes localizaciones anatómicas evaluadas: cadera total, radio distal y cuerpo entero (p < 0.0001 en todos los casos). Los marcadores de recambio óseo, tales como los niveles séricos de CTX-1, fosfatasa ácida 5 b resistente al tartrato y propéptido intacto N-terminal del procolágeno tipo 1 (P1NP) se redujeron en forma considerable al mes de tratamiento. El 95.1% de las enfermas del grupo activo y el 95.2% de las mujeres del grupo placebo presentaron al menos un efecto adverso. Las infecciones y neoplasias no se consideraron relacionadas con el tratamiento. La constipación, la odinofagia y los exantemas fueron manifestaciones secundarias más frecuentemente observadas en el grupo activo, respecto del grupo control.

El Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months (FREEDOM) tuvo por finalidad evaluar los efectos de la terapia con denosumab sobre la prevalencia de fracturas, en mujeres de 60 a 90 años con OP posmenopáusica. Las 7 868 participantes fueron aleatoriamente asignadas a denosumab en dosis de 60 mg por vía subcutánea cada 6 meses o placebo, durante 36 meses. La prevalencia de fracturas vertebrales a los 3 años fue de 2.3% en el grupo activo en comparación con 7.2% en el grupo control, con una reducción del riesgo relativo de 68% entre las pacientes tratadas con denosumab. No se registraron diferencias en la frecuencia de efectos adversos o efectos adversos graves entre los grupos. Asimismo, la frecuencia de eventos cardiovasculares, neoplasias e infecciones fue similar en ambos grupos. Sin embargo, los eccemas y las flatulencias fueron más comunes en las pacientes tratadas con denosumab, en comparación con las mujeres del grupo control (p < 0.001 y p = 0.008, respectivamente). No se registró ningún caso de osteonecrosis de la mandíbula.

Una investigación comparó los efectos del alendronato (70 mg por vía oral una vez por semana) y denosumab (60 mg por vía subcutánea cada 6 meses) en 1 189 mujeres posmenopáusicas con puntajes T ≤ -2.0 en columna lumbar o cadera total. El objetivo del estudio fue comprobar la falta de inferioridad del denosumab, respecto del alendronato, en los cambios promedio de la DMO en cadera total, un criterio que se cumplió (modificación de la DMO de cadera total de +3.5% respecto de +2.6%, respectivamente; diferencia del tratamiento de 1.0%; IC 95%: 0.7 a 1.2 [límite inferior para la ausencia de inferioridad de -1.22%]; p < 0.0001). Más aún, el denosumab fue superior al alendronato en algunos parámetros secundarios de evaluación. Por ejemplo, indujo cambios más importantes que el alendronato en la DMO de cadera total (p < 0.0001) y radio distal (p = 0.0001). Asimismo, el denosumab se asoció con mayores aumentos de la DMO en trocánter, cuello femoral y columna lumbar e indujo descensos más notables del CTX-1 y P1NP. La incidencia global de efectos adversos fue similar con el denosumab y alendronato (80.9% y 82.3%, respectivamente; p = 0.6). Además, la frecuencia de efectos adversos graves y de efectos adversos que motivaron la interrupción prematura del protocolo fue semejante en ambos grupos.

En una investigación, 504 enfermas tratadas con alendronato fueron asignadas a continuar la terapia con este fármaco o a cambiar por denosumab. El cambio en la DMO de cadera total en el transcurso de 12 meses fue significativamente mayor en las pacientes que iniciaron el tratamiento con denosumab, en comparación con las mujeres que continuaron la terapia con alendronato (+1.9% respecto de +1.05%, respectivamente; p < 0.0001). Las modificaciones en los niveles de los marcadores de recambio óseo fueron significativamente menores con el denosumab.

Tolerabilidad

Los efectos adversos que aparecieron con mayor frecuencia por las enfermas tratadas con denosumab fueron el dolor lumbar (34.7%) y de las extremidades (11.7%), los dolores musculoesqueléticos (7.6%), el aumento de los niveles de colesterol (7.2%) y la cistitis inflamatoria (5.9%). La frecuencia global de dermatitis, eccemas y exantemas fue de 10.8%.

Se ha propuesto que el denosumab podría asociarse con un mayor riesgo de infecciones, ya que el RANKL también se expresa en los linfocitos B y T. Sin embargo, en los trabajos clínicos, los índices de mortalidad asociados con infecciones fueron similares en las enfermas tratadas con denosumab y las mujeres asignadas a placebo. En el estudio en 332 enfermas, la frecuencia de infecciones que motivaron la internación fue más alta en el grupo de denosumab, respecto del grupo control; no obstante, la incidencia global de infecciones fue similar en ambos grupos.

En el ensayo de fase III en 7 808 pacientes, el 0.3% presentó celulitis grave en comparación con menos de 0.1% en el grupo control (p = 0.002). La hipocalcemia, la pancreatitis, las infecciones graves y la osteonecrosis fueron otros efectos adversos asociados con el tratamiento con denosumab. Un mayor número de mujeres tratadas con denosumab presentaron concentraciones séricas de calcio < 8.5 mg/dl (1.7% en comparación con 0.4% en el grupo placebo). La pancreatitis también fue más frecuente entre las pacientes que recibieron denosumab; sin embargo, algunas enfermas tenían antecedentes de pancreatitis, de modo tal que no pudo establecerse una asociación causal. Debido a que en los estudios posteriores a la comercialización se han referido varios casos de osteonecrosis de la mandíbula, la posibilidad de este efecto adverso siempre debe ser tenida en cuenta. En cualquier caso, las pacientes tratadas deben ser especialmente asesoradas en relación con los posibles riesgos asociados con el denosumab.

Contraindicaciones y precauciones

El tratamiento con denosumab está contraindicado en los enfermos con antecedentes de hipocalcemia; los enfermos con insuficiencia renal grave (índice de depuración de creatinina < 30 ml/ min o en diálisis) tienen mayor riesgo de presentar hipocalcemia, de modo tal que, en estos casos, el fármaco debe administrarse con mucha precaución. Los sujetos con historia de hipoparatiroidismo, cirugía de la glándula tiroides o de las paratiroides, malabsorción o resección del intestino delgado también presentan mayor riesgo de hipocalcemia. En los enfermos que reciben agentes inmunosupresores o con antecedentes de inmunosupresión y en los pacientes que presentan infecciones graves en el contexto del tratamiento, los riesgos y beneficios deben ser valorados exhaustivamente. También, está indicado el examen odontológico completo, antes del tratamiento con denosumab.

Interacciones farmacológicas. Dosis y administración

La utilización simultánea de denosumab con corticoides, agentes antineoplásicos e inmunomoduladores puede asociarse con mayor riesgo de infecciones. En el tratamiento de la OP posmenopáusica, el denosumab se administra en dosis de 60 mg por vía subcutánea cada 6 meses. Las pacientes deben consumir simultáneamente al menos 1 000 mg de calcio y 400 UI de vitamina D por día. El costo del tratamiento con denosumab es similar al asociado con otras intervenciones biológicas (alrededor de 165 dólares por mes).

Discusión

La OP es una causa importante de morbilidad y mortalidad porque se asocia con mayor riesgo de fracturas. En los pacientes en quienes el tratamiento con bisfosfonatos u otras terapias no genera los cambios esperados en la DMO, el denosumab es una alternativa terapéutica válida.

Conclusiones

En los estudios de fase II y III, el denosumab fue eficaz para el tratamiento de la OP, ya que incrementó la DMO de columna lumbar y de cadera, y redujo la prevalencia de nuevas fracturas vertebrales en mujeres con OP posmenopáusica.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Ginecología - Traumatología