Utilidad de los Probióticos para la Prevención y el Tratamiento de la Diarrea Asociada con el Uso de Antibióticos

• AUTOR : Hempel S, Newberry S, Shekelle P
• TITULO ORIGINAL : Probiotics for the Prevention and Treatment of Antibiotic-Associated Diarrhea: A Systematic Review and Meta-Analysis
• CITA : JAMA 307(18):1959-1969, May 2012
• MICRO : La información global obtenida a partir de la revisión de 63 trabajos sugiere que los probióticos reducen el riesgo de diarrea asociada con el uso de antibióticos. Sin embargo, se comprobó heterogeneidad significativa entre los trabajos y existe escasa información sobre los probióticos utilizados.

Introducción

Alrededor del 30% de los enfermos tratados con antibióticos presentan diarrea, como consecuencia del desequilibrio de la flora gastrointestinal. La diarrea puede ser leve y autolimitada o tener tal gravedad que pone en peligro la vida del enfermo. Esta última situación por lo general se observa en los pacientes con infección por Clostridium difficile.

Algunos estudios sugirieron que los probióticos (microorganismos presuntamente asociados con beneficios sobre la salud) podrían preservar la microflora intestinal en los enfermos tratados con antibacterianos y, así, evitar la diarrea asociada con el uso de antibióticos (DAA). Los beneficios de los probióticos se han vinculado con la competencia por los receptores y nutrientes; con la inhibición de la adherencia bacteriana a las células epiteliales de la mucosa; con la reducción del pH del colon, con lo cual se favorece el crecimiento de gérmenes no patogénicos, y con la estimulación de los mecanismos inmunitarios, entre otros procesos.

Las revisiones previas en relación con el efecto de los probióticos para la prevención de la DAA no han sido sistemáticas, abarcaron grupos especiales de pacientes y géneros específicos de probióticos y no incluyeron los trabajos más recientes realizados al respecto. Un metanálisis de 25 estudios clínicos aleatorizados (ECA) y una revisión de 16 ECA, ambos publicados en 2006, sugirieron que los probióticos reducirían el riesgo de DAA. Sin embargo, desde 2006 a la fecha se han realizado muchos trabajos más. El objetivo de la presente revisión sistemática y metanálisis fue determinar la eficacia de los probióticos y simbióticos (combinaciones de probióticos y prebióticos [ingredientes no digeribles que ejercerían efectos beneficiosos en el huésped mediante la estimulación selectiva de ciertas bacterias en el colon]) en la prevención de la DAA. Se incluyeron estudios que evaluaron diversos agentes, tales como especies de Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces, Streptococcus, Enterococcus y Bacillus, aisladamente o en combinación.

Métodos

Se incluyeron trabajos realizados con pacientes de cualquier edad tratados con antibióticos en combinación con placebo, diferentes probióticos y distintas dosis de probióticos. También se incluyeron aquellos estudios en los cuales los probióticos se administraron con el objetivo de aumentar los efectos de determinados tratamientos (por ejemplo en el contexto de la erradicación de Helicobacter pylori) y no para prevenir los efectos adversos asociados con los fármacos antibacterianos. Se consideraron todos los casos de diarrea, leve o grave, asociada con trastornos de los electrolitos. Los artículos correspondientes, publicados hasta febrero de 2012, se identificaron a partir de una búsqueda en doce bases de datos, entre ellas Dare, la Cochrane Library of Systematic Reviews, Central, Pubmed, Embase, Cinahl, Amed, Mantis, Toxline, Toxfile, Ntis y Agricola.

La evolución, en términos de la diarrea se registró en formularios estandarizados; la variable primaria de análisis fue el número de enfermos con diarrea en cada grupo de tratamiento. También se tuvieron en cuenta la gravedad de la diarrea y las características de las deposiciones y los efectos adversos asociados con los probióticos. La calidad de los estudios se analizó con el sistema Cochrane Risk of Bias. Mediante metanálisis de efectos aleatorios se calcularon los riesgos relativos (RR); se estimaron las diferencias de riesgo (DR) y se calculó el número de pacientes necesario a tratar (NNT). En los análisis por subgrupos se tuvieron en cuenta el tipo de probióticos y las características de los enfermos, tales como la edad y los trastornos subyacentes y el ámbito asistencial. La magnitud de las diferencias entre los grupos se evaluó con metarregresiones (ratio of relative risks [RRR]). La heterogeneidad entre los trabajos se conoció con el estadístico I2; el sesgo de publicación se analizó con pruebas de regresión de Egger y con pruebas de Begg.

Resultados

La búsqueda inicial identificó 15 214 artículos, 82 de los cuales reunieron los criterios para la presente revisión. En total, 52 de los 82 ECA se realizaron con poblaciones de adultos. Las situaciones que motivaron la prescripción de antibióticos fueron muy diversas; sin embargo, la indicación más frecuente fue la erradicación de Helicobacter pylori (24 de 82 estudios). En 16 estudios se refirió el riesgo asociado con el uso de un único antibiótico: amoxicilina, azitromicina o claritromicina, en tanto que en los trabajos restantes se incluyeron múltiples antibacterianos o antibióticos no especificados. En dos investigaciones se evaluó la eficacia de los probióticos para el tratamiento de la DAA, pero no para su prevención.

La mayoría de los ECA abarcó un número moderado de enfermos (mediana de 93.5); en 56 de los 82 estudios se comparó el efecto de los probióticos respecto de placebo; en 23 de los 82 ECA se analizó el efecto de los probióticos en comparación con la ausencia de tratamiento; en tres investigaciones se comparó la evolución de los enfermos tratados con probióticos o con organismos muertos por calor y en el último trabajo se compararon los probióticos con el tratamiento estándar (diosmectita). En 57 de los 82 trabajos se evaluaron las acciones de especies de Lactobacillus, aisladamente o en combinación con otros agentes. En 16 estudios sólo se utilizaron levaduras: Saccharomyces boulardii o Hansen CBS 5926. En unas pocas investigaciones se determinó la eficacia de las intervenciones con cepas de Enterococcus, Streptococcus o Bacillus. En general, los trabajos tuvieron poca calidad metodológica; 17 fueron financiados por la industria farmacéutica.

En la mayoría de los trabajos no se observaron ventajas significativas asociadas con el uso de probióticos; aun así, en 63 ECA que incluyeron 11 811 pacientes, la utilización de probióticos se asoció con un RR más bajo de DAA, respecto del grupo control (RR global de 0.58; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.50 a 0.68; p < 0.001; I2 = 54%). En los análisis que excluyeron secuencialmente cada una de las investigaciones se observaron los mismos resultados (p < 0.001 para los 63 modelos). La DR global de DAA fue -0.07 (IC 95%: -0.10 a -0.05; p < 0.001; NNT = 13). No se encontraron indicios de sesgo de publicación.

El metanálisis de los 52 estudios en los cuales los probióticos se administraron específicamente para evitar o tratar la DAA mostró resultados semejantes (RR = 0.58; IC 95%: 0.49 a 0.68; p < 0.001; I2 = 55%; NNT = 12). En los 43 ECA que describieron la evolución de la diarrea, el RR fue de 0.56 (IC 95%: 0.47 a 0.68; p < 0.001; I2, 57%; NNT = 10).

El análisis de los 44 ECA con un riesgo bajo de sesgo reveló un RR global de 0.61 (IC 95%: 0.52 a 0.73; p < 0.001; I2 = 50%; NNT = 14). El mismo beneficio se observó en los doce ECA financiados por la industria farmacéutica (RR = 0.63; IC 95%: 0.42 a 0.92; p = 0.018; I2 = 68%; NNT = 15).

Los 17 ECA que evaluaron el efecto de la intervención exclusiva con especies de Lactobacillus revelaron un RR global de 0.64 (IC 95%: 0.47 a 0.86; p = 0.004; I2 = 56%; NNT = 14). Por su parte, en los 15 ECA que utilizaron sólo preparados con especies de Saccharomyces, el RR global fue de 0.48 (IC 95%: 0.35 a 0.65; p < 0.001; I2 = 56%; NNT = 10). El RR global en los tres ensayos que estudiaron el efecto de Enterococcus faecium SF68 fue de 0.51 (IC 95%: 0.38 a 0.68; p < 0.001; I2 = 0%; NNT = 12).

Un estudio que comparó el efecto de diversos microorganismos (Lactobacillus LGG, Saccharomyces boulardii y Lactobacillus acidophilus más Bifidobacterium lactis) no reveló superioridad para ninguno de ellos ni para ninguna combinación en particular. Los mismos resultados fueron observados por otro grupo que comparó seis preparaciones de probióticos (S. boulardii, Enterococcus SF68, Lactobacillus LGG, tres cepas diferentes de Lactobacillus y una combinación de especies de Bifidobacterium y Lactobacillus).

Las comparaciones indirectas entre los estudios que evaluaron los cocientes de riesgo no revelaron diferencias entre los estudios, en relación con el género (Bacillus; RRR = 0.62; p = 0.18; Bifidobacterium, RRR = 1.18; p = 0.16; Enterococcus, RRR = 1.03; p = 0.92; Lactobacillus, RRR = 1.14; p = 0.09; Saccharomyces, RRR = 0.79; p = 0.18 y Streptococcus, RRR = 1.05; p = 0.82). Por lo general, las intervenciones se efectuaron con combinaciones de probióticos, de forma tal que no fue posible establecer asociaciones independientes para cada género.

Cuarenta y cinco estudios controlados con placebo también revelaron un RR más bajo de DAA en los pacientes tratados con probióticos (RR = 0.59; IC 95%: 0.50 a 0.70; p < 0.001; I2 = 48%; NNT = 13).

Se establecieron tres subgrupos sobre la base de la edad de los enfermos estudiados: niños (0 a 17 años); adultos (18 a 65 años) y sujetos de edad avanzada (mayores de 65 años). La mayoría de los trabajos incluyó sujetos de dos o más grupos de edad. En los 16 estudios que sólo evaluaron niños, la probabilidad de DAA con el uso de probióticos fue de 0.55 (IC 95%: 0.38 a 0.80; p = 0.002; I2 = 68%; NNT = 11). Por su parte, en las 14 investigaciones que sólo abarcaron sujetos de 18 a 65 años, el RR fue de 0.54 (IC 95%: 0.34 a 0.85; p = 0.008; I2 = 45%; NNT = 13). El RR global de los únicos tres ensayos realizados en personas de edad avanzada fue de 0.81 (IC 95%: 0.40 a 1.63; p = 0.55; I2 = 65%; NNT = 25). La metarregresión no reveló diferencias significativas en las asociaciones según los grupos de edad.

La mayoría de los estudios evaluó pacientes ambulatorios; en 24 trabajos se estudiaron enfermos internados. En 20 investigaciones, la terapia adyuvante con probióticos se asoció con un beneficio estadísticamente significativo, en términos del número de enfermos con DAA (RR = 0.55; IC 95%: 0.42 a 0.72; p < 0.001; I2 = 47%; NNT = 10). Los motivos por los cuales se indicaron antibióticos fueron muy diferentes de un estudio a otro; sin embargo, la indicación más frecuente fue para la erradicación de la infección por H. pylori. En estos 15 estudios, la utilización de probióticos se asoció con efectos favorables (RR = 0.55; IC 95%: 0.35 a 0.86; p = 0.009; I2 = 65%; NNT = 17). El beneficio también se comprobó en asociación con los probióticos en otros 48 estudios (RR = 0.58; IC 95%: 0.49 a 0.69; p < 0.001; I2 = 56%; NNT = 12), sin diferencias entre los dos subgrupos (RRR = 1.01; p = 0.96). Por lo general, los antibióticos se utilizaron entre 1 y 14 días; en 22 de los 82 trabajos se especificó la duración del tratamiento, de siete días. No obstante, la consideración de este factor no modificó los resultados. No se encontraron indicios de diferencias entre los estudios, al tener en cuenta el año de publicación a pesar de que las investigaciones evaluadas se publicaron en el curso de 30 años.

En la mayoría de los trabajos no se especificó el seguimiento; en otros, la evaluación se limitó al período durante el cual se administraron antibióticos. Los siete estudios que comunicaron la incidencia de DAA después de interrumpido el tratamiento con antibióticos revelaron un menor número de pacientes con DAA en los grupos asignados a probióticos, respecto de los grupos control (RR = 0.44; IC 95%: 0.20 a 0.99; p = 0.047; I2 = 0%; NNT = 75).

El uso adyuvante de probióticos se asoció con menor número de enfermos con DAA grave (RR = 0.52; IC 95%: 0.36 a 0.75; p < 0.001; I2 = 0%; NNT = 69) en tanto que en 14 trabajos de prevención, el RR global de DAA por Clostridium difficile fue de 0.29 (IC 95%: 0.17 a 0.48; p < 0.001; I2 = 0%; NNT = 25). Cuatro de las 82 publicaciones consideradas no refirieron infecciones o efectos adversos graves en relación con la administración de probióticos.

Discusión

Los hallazgos de la presente revisión indican que la utilización de probióticos se asocia con menor riesgo de DAA ((RR global de 0.58); los resultados fueron similares en diferentes análisis por subgrupos y de sensibilidad; el NNT fue de 13. No obstante, señalan los autores, la heterogeneidad importante entre los estudios, la escasa información sobre las cepas de probióticos empleadas y la falta de evaluación de los efectos adversos específicos asociados con los probióticos son limitaciones importantes del estudio.

Los artículos utilizaron por lo general bacterias productoras de ácido láctico, por ejemplo, Lactobacillus rhamnosus o L. casei; los estudios con levaduras por lo general evaluaron S. boulardii; sin embargo, si bien un grupo consideró que la eficacia relativa de los probióticos podría ser específica de especie, esta teoría no fue avalada por la presente revisión. Cabe destacar, sin embargo, que en la mayoría de los casos se administraron combinaciones de gérmenes, con escasa documentación al respecto.

Numerosos estudios previos sugirieron una asociación entre el uso de probióticos y ciertos efectos adversos graves, tales como fungemia y sepsis bacteriana, que deben ser particularmente tenidos en cuenta. Aunque en la presente revisión no se detectaron complicaciones de este tipo, la información sobre la toxicidad fue muy escasa. Por el momento persiste la necesidad de identificar las poblaciones que podrían beneficiarse en particular a partir del uso de probióticos; en este contexto cabe agregar que la mayoría de los enfermos no presenta DAA y que en la mayoría de los casos, la entidad es autolimitada. El número de estudios en sujetos de edad avanzada fue escaso, de manera tal que se requiere más información para este grupo especial de riesgo. En los estudios futuros, además, se deberá presar atención al antibiótico que motivó la DAA, ya que no todos los antibacterianos se asocian con el mismo riesgo. También deberán establecerse las dosis óptimas y los preparados más beneficiosos de probióticos, mediante comparaciones directas.

En conclusión, a pesar de las limitaciones comentadas, la información aportada por el presente metanálisis sugiere que los probióticos reducen el riesgo de DAA. Sin duda, las investigaciones futuras diseñadas específicamente para responder estos interrogantes serán de mucha utilidad, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Infectología