Analizan las Recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud sobre la Terapia Antirretroviral en Niños con VIH

• AUTOR : Eley BS, Meyers T
• TITULO ORIGINAL : Antiretroviral Therapy for Children in Resource-Limited Settings: Current Regimens and the Role of Newer Agents
• CITA : Pediatric Drugs 13(5):303-316, Oct 2011
• MICRO : Se analizan las últimas recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud acerca de los regímenes de primera y segunda generación para niños con infección por VIH sobre la base de nuevas evidencias.

Introducción

El Africa subsahariana es la región más afectada por la pandemia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en pediatría; aproximadamente 2.3 millones de los 2.5 millones de niños con infección por VIH residen en esa zona. Las tendencias mundiales indican un aumento del acceso a los servicios de salud para la prevención de la transmisión vertical de madre a hijo, mientras que el tratamiento de los niños con infección establecida mejoró sólo de modo marginal. Según cifras mundiales, entre 2004 y 2009, las nuevas infecciones anuales por VIH en los niños disminuyeron en un 24% a 370 000, las muertes pediátricas secundarias al VIH se redujeron en un 19% a 260 000 y, hacia fines de 2009, la cobertura con la terapia antirretroviral (TAR) alcanzó 354 000 niños. La incidencia estimada de tuberculosis (TBC) en lactantes con infección por VIH es de aproximadamente 1 600 por 100 000, más de 24 veces más alta que la encontrada en los niños sin infección por VIH. El cotratamiento de la infección por VIH y TBC es frecuente en los niños, en Sudáfrica, y más del 25% lo reciben.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) publica, desde 2003, normativas globales para la TAR en la población pediátrica, diseñadas principalmente para brindar una orientación técnica para los programas de tratamiento en ámbitos con recursos limitados. La revisión más reciente de las normas de la OMS publicadas en julio de 2010 establece la calidad de evidencia para cada recomendación. Estas normas recomiendan que todos los niños menores de 24 meses, con infección por VIH, comiencen con TAR, independientemente del estado clínico o el recuento de linfocitos T CD4+. Este enfoque es altamente recomendado, aunque la calidad de la evidencia es moderada para los pacientes menores de 12 meses y muy baja para aquellos entre 12 y 24 meses. La infección por VIH en los lactantes debe identificarse lo más pronto posible, durante los primeros meses de vida, a fin de iniciar el tratamiento en forma temprana. Muchas de las recomendaciones de la OMS respecto de los regímenes de primera y segunda línea se basan en evidencia de calidad baja o moderada.

En esta reseña se analizan las últimas recomendaciones de la OMS acerca de los regímenes de primera y segunda generación para niños con infección por VIH sobre la base de nuevas evidencias.

Búsqueda bibliográfica

La búsqueda se limitó a todos los artículos y resúmenes publicados antes del 2 de marzo de 2011. Las fuentes principales de información fueron las publicaciones con revisión externa enumeradas en PubMed, los resúmenes de las presentaciones de los congresos de la International AIDS Society, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, International Workshop on HIV Pediatrics.

Regímenes de primera línea

Como regímenes de primera línea, la OMS recomienda, en pacientes menores de 24 meses, sin exposición previa o con exposición desconocida a los antirretrovirales, nevirapina (NVP) más 2 inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI), mientras que en aquellos con exposición previa a los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI), lopinavir (LPV)/ritonavir (r) más 2 INTI. En los niños entre 24 y 36 meses, NVP más 2 INTI y, en aquellos mayores de 36 meses, NVP o efavirenz (EFV) más 2 INTI.

En los casos de anemia grave (< 7.5 g/dl) o neutropenia grave (< 0.5 x 109/l), como regímenes de primera línea recomiendan NVP más 2 INTI (no zidovudina [AZT]).

INTI

De los 3 INTI incorporados en los regímenes combinados de primera línea recomendados por la OMS (lamivudina [3TC] más AZT; 3TC más abacavir [ABC] y 3TC más estavudina [d4T]), la opción de elección es 3TC más AZT debido a su amplia disponibilidad en países de escasos recursos y su buena tolerabilidad en la población pediátrica. La opción menos favorable es la que contiene d4T debido a su perfil de seguridad, principalmente por el mayor riesgo de redistribución del tejido adiposo y de hiperlipidemia.

En un estudio clínico, aleatorizado y controlado que comparó las tres combinaciones de primera línea en niños sin antecedentes de TAR se demostró que 3TC más ABC fue más eficaz que 3TC más AZT o AZT y ABC en cuanto a las tasas de supresión virológica, los cambios en el crecimiento y las tasas de modificaciones de regímenes. La superioridad de 3TC más ABC persistió luego de los 5 años de tratamiento y su perfil farmacocinético indicó que puede administrarse en niños desde los 3 meses, una vez por día. Además, los regímenes que contienen ABC preservan los análogos de la timidina para los regímenes de segunda línea.

Los regímenes que contienen tenofovir no se utilizan de rutina en la edad pediátrica por sus potenciales efectos adversos sobre la mineralización ósea. Sin embargo, el tenofovir es eficaz en niños mayores de 12 años y adolescentes, especialmente en aquellos con coinfección con el virus de la hepatitis B en combinación con 3TC o emtricitabina más INNTI por su actividad adicional contra este virus.

INNTI o inhibidores de la proteasa

Las normas de la OMS recomiendan que la combinación de inhibidores de la proteasa (IP) de sustancias fijas LPV/r se utilice como tercer fármaco en la terapia inicial para niños menores de 24 meses con exposición previa a la NVP utilizada para la prevención de la transmisión vertical de madre a hijo, mientras que en los casos en que no recibieron previamente NVP, este es el tercer agente recomendado. Las pruebas existentes provenientes de estudios de cohorte demostraron la superioridad de los regímenes que contienen LPV/r sobre los que incluyen NVP, en especial en los niños menores de 36 meses, independientemente de la exposición previa a NVP.

Para los niños mayores de 24 meses, la OMS recomienda, como regímenes de primera línea, los que incluyen INNTI, independientemente de los antecedentes de exposición a estos agentes. Dado que la exposición previa a NVP se asocia con alto riesgo de resistencia viral y disminuye la eficacia de la terapia subsecuente basada en INNTI, debe revisarse el papel de los INNTI en los programas de TAR pediátricos en países con recursos limitados.

Los datos disponibles indican que los regímenes de primera línea que contienen LPV/r son más ventajosos en los niños de corta edad, independientemente de la exposición previa a los INNTI. En niños mayores, sin antecedentes de exposición a NVP, los regímenes que contienen INNTI y los que incluyen IP son igualmente eficaces. En los pacientes mayores de 24 meses, con exposición previa a INNTI, son necesarias más investigaciones para identificar los regímenes de primera línea de elección. El cambio de un régimen basado en LPV/r a otro que contiene INNTI, en niños con antecedentes de exposición a NVP, puede ser eficaz, con la adecuada evaluación de la carga viral y un patrón genotípico viral indicativo de ausencia de mutaciones de resistencia a los INNTI.

TAR en pacientes con VIH y coinfección por TBC

La OMS publicó los regímenes de TAR de elección para los niños tratados con regímenes de fármacos antituberculosos que incluyen rifampicina. Este agente induce el metabolismo de la mayoría de los INNTI y los IP por el sistema enzimático citocromo P450; especialmente, aumenta de manera considerable el metabolismo de la NVP y el LPV, mientras que con el EFV lo hace en forma moderada. El ritonavir es un inhibidor potente de las isoformas enzimáticas CYP3A4 y CYP3A5 y contrarresta el efecto de la rifampicina sobre el citocromo P450.

Para los niños menores de 3 años con infección por VIH, tratados con rifampicina por la TBC, uno de los regímenes de elección es el que contiene el INNTI, la NVP en dosis de 200 mg/m2 dos veces por día, más 2 INTI. Para aquellos mayores de 3 años se prefieren los regímenes consistentes en EFV más 2 INTI. Una alternativa aceptable, independientemente de la edad, es el régimen de TAR que consiste en 3 INTI, aunque la evidencia no es de buena calidad.

No hay estudios que hayan evaluado la eficacia de los regímenes triples con INTI en niños cotratados con rifampicina como tuberculostático; tampoco hay datos en pacientes menores de 2 años cuando las cargas virales con frecuencia están considerablemente elevadas.

La rifabutina, una alternativa a la rifampicina, es un inductor menos potente del citocromo P450, con efectos mínimos sobre el metabolismo de los antirretrovirales. En una reseña reciente de Cochrane se concluyó que hay evidencias insuficientes sobre su eficacia y seguridad en pacientes con infección por VIH.

En suma, las recomendaciones generales actuales para el tratamiento de los niños y adolescentes que reciben TAR y regímenes antituberculosos basados en rifampicina se asientan en evidencias limitadas. No hay estudios prospectivos que hayan confirmado la eficacia de la NVP en dosis de 200 mg/m2 dos veces por día o de la terapia triple con INTI durante el cotratamiento con regímenes antituberculosos que incluyen rifampicina. Las pruebas actuales avalan el uso de regímenes que contienen LPV/r, con un refuerzo adicional con ritonavir en pacientes mayores de 6 meses y de los regímenes basados en EFV en aquellos mayores de 3 años. Es necesaria la realización de más investigaciones para optimizar las estrategias terapéuticas en pacientes que reciben rifampicina.

Regímenes de segunda línea

Los regímenes de segunda línea recomendados por la OMS son los siguientes: en niños menores de 24 meses, sin antecedentes de exposición a antirretrovirales o con exposición desconocida, recomiendan LPV/r más 2 INTI y en aquellos con exposición previa a INNTI, INNTI más 2 INTI. En pacientes mayores de 24 meses se sugiere un esquema con IP más 2 INTI. En los casos de anemia grave (< 7.5 g/dl) o neutropenia grave (< 0.5 x 109/l) se indica un esquema que incluya IP más 2 INTI.

Estos regímenes son generalmente predecibles y no generan discusiones, excepto la recomendación de administrar un régimen que contiene INNTI en niños con antecedentes de exposición a éstos y con fracaso al tratamiento de primera línea con regímenes basados en LPV/r. En estos casos deben evaluarse los regímenes de segunda línea que contengan los nuevos IP (darunavir y tipranavir) o los inhibidores de la integrasa (raltegravir).

Nuevos agentes antirretrovirales

La etravirina y la rilpivirina son INNTI de segunda generación que están en evaluación en ensayos en fase II en niños en los que fracasó la TAR previa. La etravirina es activa contra las cepas de VIH resistentes a EFV, NVP y delavirdina.

El darunavir y el tipranavir son dos nuevos IP aprobados en niños con TAR previa. El darunavir demostró equivalencia a LPV/r en los adultos sin antecedentes de TAR, con un perfil favorable de seguridad. Está aprobado en los niños a partir de los 6 años. El tipranavir fue aprobado en niños mayores de 2 años. El fracaso terapéutico con darunavir preserva la actividad de tipranavir y viceversa.

Entre los inhibidores de la integrasa, el raltegravir se aprobó en los adultos y están en ejecución estudios en la población pediátrica para optimizar las dosis y evaluar la eficacia y la seguridad en niños y adolescentes con antecedentes de TAR. Otro nuevo agente, el elvitegravir, también está en evaluación en ensayos pediátricos.

El inhibidor del receptor CCR5, maraviroc, fue aprobado en los adultos, pero resta establecer su papel en la población pediátrica.

Especialidad: Bibliografía - Infectología