Analizan la Eficacia y Seguridad de la Tigeciclina en un Metanálisis de Estudios Publicados y no Publicados

• AUTOR : Tasina E, Haidich A, Kokkali S, Arvanitidou M
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Tigecycline for the Treatment of Infectious Diseases: A Meta Analysis
• CITA : Lancet Infectious Diseases 11(11):834-844, Nov 2011
• MICRO : La tigeciclina no parece asociarse con mejores resultados clínicos y microbiológicos en comparación con los esquemas convencionales de tratamiento de las infecciones graves. Asimismo, se observa un aumento no significativo de la mortalidad por todas las causas en sujetos tratados con este fármaco.

Introducción

Las infecciones provocadas por gérmenes resistentes se asocian con un incremento de la morbimortalidad, así como de la duración y costo de las hospitalizaciones. Estos microorganismos incluyen enterobacterias productoras de beta-lactamasas de espectro extendido o resistentes a carbapenemes, Pseudomonas multirresistentes, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y enterococos resistentes a la vancomicina. En consecuencia, se hace énfasis en la necesidad de contar con nuevos antibióticos de elevada potencia, estabilidad ante los mecanismos de resistencia y adecuado perfil farmacocinético y farmacodinámico.

La tigeciclina es una glicilciclina aprobada para la terapia de las infecciones intraabdominales complicadas, las infecciones complicadas de piel y tejidos blandos y las neumonías extrahospitalarias. Este fármaco actúa mediante la unión reversible con la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, con lo cual inhibe la síntesis de proteínas en forma independiente de la presencia de mutaciones que confieren resistencia a las tetraciclinas. Si bien se dispone de estudios acerca de la eficacia y seguridad de la tigeciclina, no se han elaborado metanálisis que incluyan la totalidad de los ensayos clínicos, incluidos aquellos que no han sido publicados. En el presente modelo, se describen los resultados de un metanálisis de los ensayos disponibles acerca de la seguridad y la eficacia de la tigeciclina, en comparación con otros antimicrobianos, de acuerdo con el modelo Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).

Métodos

Se efectuó una búsqueda de los estudios aleatorizados y controlados, publicados en las principales bases de datos de publicaciones biomédicas, sin restricciones idiomáticas. Asimismo, se realizó una evaluación complementaria de los registros de ensayos clínicos no publicados. Se excluyeron los protocolos no animales, los estudios enfocados en el análisis farmacocinético o farmacodinámico, los ensayos solo referidos a la actividad de la tigeciclina en modelos in vitro y aquellos estudios no publicados que estaban incompletos.

Se extrajeron los datos correspondientes al año de publicación, la cantidad de pacientes, las características de los participantes, la duración de la terapia, el tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la curación, la financiación y el contexto. Se consideró como criterio principal de valoración a la eficacia del tratamiento, definida por la curación o la mejoría clínica significativa. Se definieron como criterios secundarios a la eficacia en la población con datos microbiológicos, la erradicación de patógenos, los efectos adversos, la interrupción de la terapia por reacciones adversas y la mortalidad por todas las causas. Se aplicó un modelo de metanálisis con efectos aleatorios, debido a la presencia de heterogeneidad en los ensayos, con cálculo de los odds ratio (OR) combinados con sus intervalos de confianza (IC) del 95% de acuerdo con el método de Mantel-Haenszel. En caso de heterogeneidad acentuada (I2 > 75%), se identificaron los casos con valores extremos mediante gráficos de Galbraith.

Resultados

Se incluyeron en el metanálisis 14 ensayos, correspondientes a 10 estudios publicados y 4 protocolos no publicados. La totalidad de los ensayos eran multicéntricos y patrocinados. La media de edad de los participantes era de 37.2 a 59.4 años, con un predominio de pacientes de sexo masculino (65%) y de etnia blanca (cerca del 80%), si bien en uno de los estudios solo habían participado sujetos de origen asiático. La mediana del puntaje de calidad fue de 3 puntos (intervalo: 2 a 5 puntos), aunque en 6 de los ensayos el puntaje fue superior a la mediana. La eficacia de la tigeciclina fue evaluada en un modelo por intención de tratar en el cual se incluyeron 6 053 pacientes. En este análisis, la tigeciclina se asoció con una respuesta terapéutica significativamente inferior en comparación con los antibióticos empleados a título comparativo. En un subanálisis en función del tipo de infección, se verificó la superioridad de la tigeciclina para el enfoque de las neumonías extrahospitalarias, así como su menor eficacia en las infecciones abdominales o de piel y tejidos blandos; de todos modos, estas diferencias no alcanzaron niveles de significación estadística. Tras la exclusión del ensayo con mayor cantidad de pacientes, que representaba el único estudio con resultados significativos, se verificó que la eficacia terapéutica de la tigeciclina era menor que la de los grupos de control (OR: 0.85; IC 95%: 0.74 a 0.97; I2 = 0%; p = 0.60).

Al considerar la totalidad de la población clínicamente evaluable, se observó que la eficacia de la tigeciclina tendía a ser inferior en comparación con la de los esquemas de tratamiento comparativos, con leve heterogeneidad entre los ensayos. En el subanálisis en función del tipo de infección, se observaron resultados congruentes con los reconocidos en el modelo por intención de tratar. La aplicación de un análisis de metarregresión no permitió reconocer efectos de la duración del tratamiento, el tiempo transcurrido hasta la curación y la calidad metodológica de los ensayos sobre los resultados obtenidos.

Además, se advirtió ausencia de diferencias significativas entre los pacientes tratados con tigeciclina y los participantes de los grupos de control en términos de los resultados microbiológicos, tanto en un modelo por intención de tratar como en el análisis de la población clínicamente evaluable. Estos resultados no se modificaron en los subanálisis en función del tipo de infección.

Asimismo, se dispuso de información acerca de los efectos adversos posiblemente asociados con el uso de la tigeciclina en 11 estudios. Este fármaco se vinculó con una mayor proporción de reacciones adversas, si bien las disparidades entre los estudios fueron acentuadas. De acuerdo con el análisis gráfico de Galbraith, se reconocieron 2 protocolos con datos que superaban el límite superior del IC del 95%, con inducción de heterogeneidad en la evaluación. En un análisis de sensibilidad en el cual se excluyeron ambos estudios, se alcanzaron niveles de heterogeneidad no significativos (I2 = 16%); sin embargo, los efectos adversos fueron aún más frecuentes entre los pacientes medicados con tigeciclina en comparación con lo descrito en los grupos de control (OR: 1.21; IC 95%: 1.05 a 1.40). Las náuseas y los vómitos tuvieron una mayor prevalencia en los sujetos tratados con tigeciclina; la exclusión de los estudios que provocaban heterogeneidad no modificó estos resultados.

Se señala que en 12 protocolos se dispuso de datos acerca de la letalidad por todas las causas. Si bien la terapia con tigeciclina se asoció con una mayor tasa de mortalidad en comparación con los grupos de control, esta diferencia no alcanzó niveles significativos. Tras la exclusión del ensayo con mayores niveles de letalidad atribuidos a neumonías intrahospitalarias, se verificaron resultados similares (OR: 1.40; IC 95%: 0.93 a 2.10; p = 0.97).

Discusión

Los investigadores aseguran que la tigeciclina no constituye una alternativa superior a los esquemas antibióticos convencionales para el tratamiento de las infecciones graves y complicadas. Además, la tigeciclina se asocia con una mayor incidencia de efectos adversos, con predominio de náuseas y vómitos. Este antibiótico fue superior a la levofloxacina en la terapia de las neumonías extrahospitalarias y resultó menos eficaz que la terapia convencional para el abordaje de las infecciones intraabdominales complicadas o de piel y partes blandas; no obstante, estas diferencias no alcanzaron niveles de significación estadística. En este metanálisis, la mayoría de los esquemas terapéuticos de control consistían en combinaciones de antibióticos, ideadas para la cobertura de un gran espectro de bacterias. Se admite que una importante ventaja de la tigeciclina es la posibilidad de su uso como monoterapia, en virtud de su espectro sobre gérmenes grampositivos, gramnegativos, anaerobios y atípicos.

Si bien la mortalidad por todas las causas fue más elevada entre los individuos tratados con tigeciclina, la diferencia entre esta terapia y el uso de esquemas de antibióticos convencionales no resultó significativa. Sin embargo, estos resultados confirman las normativas de seguridad publicadas por la FDA, según las cuales la administración intravenosa de tigeciclina se ha asociado con un mayor riesgo de letalidad en comparación con otros antibióticos utilizados en el enfoque de infecciones graves. En un reciente estudio, esta mayor mortalidad se ha vinculado con la presencia de patógenos resistentes, así como con el diagnóstico de neumonía intrahospitalaria y con la mayor edad de los pacientes. La aplicación de estos parámetros de riesgo en el presente análisis no se asoció con diferencias significativas en la mortalidad. Se especula que esta discrepancia es atribuible a la falta de disponibilidad de datos acerca de la letalidad en 2 ensayos no publicados que formaron parte de este metanálisis.

Conclusiones

Se advierte que la realización de estudios controlados y aleatorizados acerca de la eficacia de la tigeciclina para el tratamiento de las infecciones causadas por gérmenes multirresistentes permitirá establecer el papel de este antibiótico dentro del amplio grupo de opciones terapéuticas disponibles. A partir de esas investigaciones, se considera que será posible definir la utilidad de la tigeciclina en el contexto del fracaso de otros tratamientos, dados los informes acerca del incremento de la mortalidad por todas las causas en el marco de su administración.

Especialidad: Bibliografía - Infectología