Estrategias para la Prevención de la Candidiasis Neonatal

• AUTOR : Leibovitz E
• TITULO ORIGINAL : Strategies for the Prevention of Neonatal Candidiasis
• CITA : Pediatrics and Neonatology 53(2):83-89, Abr 2012
• MICRO : Las infecciones fúngicas invasoras son una causa importante de mortalidad en los recién nacidos prematuros. Diversos estudios mostraron que la administración intravenosa de fluconazol es útil para evitar la colonización y la sepsis por Candida en los neonatos de alto riesgo. La profilaxis es segura y no parece asociarse con un aumento de la resistencia al fármaco.

Introducción

En los recién nacidos de muy bajo peso (RNMBE) y con peso extremadamente bajo (RNPEB), las infecciones fúngicas invasoras (IFI) se asocian con una importante morbimortalidad. La colonización por especies de Candida obedece a la transmisión vertical o a infección intrahospitalaria en las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN). Por ende, las medidas destinadas a prevenir la colonización y la aparición de IFI en los recién nacidos infectados son de enorme importancia no sólo clínicamente sino también desde el punto de vista de la política sanitaria.

IFI neonatales

Las IFI son la tercera causa de sepsis tardía en los recién nacidos con peso < 1 500 g; su incidencia estimada en los RNMBP y RNPEB es de 1.6% a 3% y de 15% a 20%, respectivamente. La mortalidad atribuible a IFI asociadas con hongos del género Candida es de 25% a 55%, en tanto que la frecuencia de secuelas neurológicas es cercana al 60%. Candida albicans es la especie involucrada con mayor frecuencia; sin embargo, en las últimas 2 décadas, la frecuencia de infección por otras especies, como C. parapsilosis y C. glabrata, ha aumentado en forma considerable. Además, C. glabrata y C. krusei son especies naturalmente resistentes a los antifúngicos azólicos.

La mayor incidencia de IFI en los RNMBP se registra entre la segunda y la sexta semanas de vida; las IFI neonatales ocasionan sepsis y compromiso de múltiples órganos, por ejemplo, del sistema nervioso central, ojos, vías urinarias, tejidos blandos, válvulas cardíacas, hígado y pulmones, entre otros.

Además de la prematuridad, la utilización de catéteres venosos centrales, la intubación, la nutrición parenteral, el uso de antibióticos de amplio espectro (sobre todo cefalosporinas de tercera generación), la internación prolongada, la cirugía abdominal, la exposición a antagonistas de los receptores H2 de histamina y la colonización por especies de Candida son otros factores que aumentan el riesgo. Sin embargo, la colonización de la piel y de las mucosas tiene un papel predominante. En un estudio en 146 RNMBP, el índice de colonización micótica fue de 26.7%; la tercera parte de los recién nacidos colonizados presentaron IFI. En otra investigación realizada entre 1991 y 1992 en 82 RNMBP, el índice de colonización por especies de Candida fue de 19%; 5 recién nacidos presentaron sepsis fúngica. En el estudio, la colonización gastrointestinal se asoció fuertemente con la sepsis por C. parapsilosis. En otro trabajo, la colonización endotraqueal por Candida aumentó de modo considerable el riesgo de candidiasis sistémica. En una investigación de Italia en 689 RNMBP, los índices de colonización y de IFI entre 1998 y 2005 fueron de 32.1% y 8.1%, respectivamente.

La anfotericina B deoxicolato, las formulaciones lipídicas de anfotericina B y el fluconazol son los agentes de primera línea para el tratamiento; sin embargo, los agentes más nuevos podrían tener un papel importante en casos especiales.

Colonización neonatal por especies de Candida

La colonización neonatal puede ser secundaria a la transmisión vertical o a la adquisición en las UCIN. En un estudio, entre 4.8% y 10% de los recién nacidos que ingresaron en unidades neonatales eran portadores de especies de Candida en el tubo digestivo; por su parte, los índices estimados de colonización en los recién nacidos internados en UCIN son cercanos al 50% hacia el final de la primera semana de vida y de hasta 64% al mes. Aunque la mayoría de los casos obedecen a C. albicans, la colonización por otras especies, como C. parapsilosis, es cada vez más frecuente.

Si la infección es vertical, los hongos presentes en el tracto materno gastrointestinal o genitourinario se transmiten en el período perinatal. Mediante estudios de tipificación molecular en un grupo de recién nacidos prematuros se comprobaron índices de transmisión vertical de C. albicans de hasta 33%. Para C. parapsilosis, casi con seguridad la vía más común de transmisión es la horizontal, por productos contaminados en las UCIN. La colonización del tubo digestivo del neonato representa un factor principal de riesgo de IFI.

En los recién nacidos de más de 1 000 g, C. albicans es la especie involucrada con mayor frecuencia en la colonización, en tanto que en los de menos de ese peso no se encontraron diferencias en el índice de colonización por C. albicans y C. parapsilosis. La colonización rectal es un factor importante de riesgo de candidemia. En un estudio reciente, los índices de colonización se relacionaron en forma inversa con la edad gestacional. La colonización de la piel y del tracto gastrointestinal ocurrió antes que la del tracto respiratorio; por su parte, C. albicans fue más común que C. parapsilosis en la colonización de múltiples localizaciones.

Prevención de la colonización fúngica neonatal y de la enfermedad invasora

Profilaxis con fluconazol

El fluconazol es un antimicótico de vida media prolongada, con excelente penetración en el sistema nervioso central y baja afinidad por las proteínas plasmáticas, de modo que se logran concentraciones elevadas en los tejidos y los líquidos corporales, la piel y las mucosas. En la actualidad, representa la alternativa de primera línea a la anfotericina B en el tratamiento de la candidiasis neonatal.

Trece estudios (9 de ellos retrospectivos y 4 de diseño prospectivo) demostraron la eficacia del fluconazol en la prevención de la colonización fúngica en RNMBP. Los 4 trabajos aleatorizados y controlados con placebo se completaron entre 2000 y 2007. En las 2 primeras publicaciones se incluyeron recién nacidos de menos de 1 500 g y de menos de 1 000 g, respectivamente, tratados en el transcurso de las primeras 72 horas de vida con fluconazol por vía intravenosa y oral, o sólo intravenosa en dosis de 3 o 6 mg/kg, con diferentes esquemas de dosificación, hasta los días 28 a 42 de vida. Se comprobaron reducciones significativas en los índices de colonización por Candida y de IFI, sin modificaciones importantes en la sensibilidad y sin efectos adversos de consideración.

En otra investigación, de 2005, la administración de fluconazol 2 veces por semana en dosis de 3 mg/kg se asoció con la misma eficacia que los esquemas de terapia diaria en cuanto a la disminución del índice de colonización y de IFI. El último estudio prospectivo, realizado entre 2004 y 2005 en Italia en 322 recién nacidos < 1 500 g internados en 8 UCIN, aportó información adicional sobre la eficacia y la seguridad del tratamiento con fluconazol. Globalmente 400 y 1 522 RNMBP recibieron profilaxis con fluconazol en los 4 estudios prospectivos y en los 9 trabajos retrospectivos, respectivamente. Los datos sugieren que la profilaxis con fluconazol reduce más de 85% el índice de IFI en todos los recién nacidos < 1 500 g y un 91% en los recién nacidos de mayor riesgo aún (< 1 000 g). La mortalidad global fue de 11% en los pacientes tratados con fluconazol en comparación con 16.3% en los del grupo de control; el tratamiento no se asoció con efectos adversos de importancia ni con complicaciones neurológicas a largo plazo.

Resistencia al fluconazol

La utilización preventiva de fluconazol en las UCIN genera preocupación por la posible aparición de resistencia y por la selección de cepas naturalmente resistentes al fármaco (C. glabrata y C. krusei). De hecho, 2 estudios epidemiológicos en adultos de los Estados Unidos mostraron un incremento en la incidencia de especies de Candida resistentes al fluconazol y es muy probable que el fenómeno se traslade próximamente a la población pediátrica. En un estudio en niños se detectaron índices de resistencia al fluconazol de 7%, 36% y 100% entre C. glabrata, C. tropicalis y C. krusei, en ese orden. El 18% de las especies de C. parapsilosis mostraron resistencia a la anfotericina B. La caspofungina fue el agente con mayor actividad in vitro contra las especies de Candida (100%), a excepción de C. parapsilosis (índice de susceptibilidad de 98%).

En 5 estudios de profilaxis neonatal con fluconazol no se encontró un incremento de microorganismos resistentes ni un aumento significativo de la concentración inhibitoria mínima. Tampoco se refirió mayor colonización o infección por C. glabrata o C. krusei. Sin embargo, posiblemente sean necesarios períodos de observación más prolongados para establecer conclusiones firmes.

Profilaxis con nistatina

La nistatina por vía oral fue el primer antimicótico evaluado en la profilaxis de la IFI en los prematuros. Los primeros trabajos demostraron una reducción significativa del índice de fungemia y de meningitis cuando la profilaxis se inició poco después del nacimiento. En un estudio más reciente se comparó la eficacia del fluconazol y de la nistatina por vía oral, indicados en el transcurso de los primeros 7 días de vida en recién nacidos < 1 500 g. Los índices de IFI fueron de 5.3% y 14.3% entre los recién nacidos que recibieron fluconazol y nistatina, respectivamente, en tanto que la mortalidad fue de 0% y 7.5% (p = 0.03). En este último caso, la mayoría de las muertes se debieron a perforación intestinal y enterocolitis necrosante.

Recomendaciones actuales

Las decisiones en cuanto a la profilaxis con fluconazol deberían contemplar los efectos del fármaco sobre los índices de colonización e IFI, mortalidad y secuelas neurológicas posteriores a las IFI. Cada UCIN debe realizar su propia vigilancia epidemiológica y establecer protocolos acordes con la información local.

La incidencia sumamente variable de IFI en las distintas UCIN complica el establecimiento de normativas aplicables a todos los ámbitos. Los estudios futuros, sin duda, serán de gran ayuda en este sentido y especialmente en relación con los efectos del fluconazol sobre la mortalidad global, la eficacia de la profilaxis por breves períodos, la toxicidad hepática y la interacción con otros fármacos. Asimismo, ayudarán a identificar a las poblaciones con más posibilidades de obtener beneficios a partir de la profilaxis con fluconazol. La vigilancia microbiológica para detectar un aumento en la frecuencia de resistencia es fundamental en cualquier caso. Hasta tanto se disponga de toda esta información, los autores consideran que el abordaje más apropiado consiste en la profilaxis dirigida con fluconazol en todos los recién nacidos < 1 000 g o de 27 semanas o menos de gestación, internados en UCIN con riesgo moderado a alto de IFI. Se la debe comenzar el primer día de vida y mantener hasta la sexta semana; la eficacia de esta estrategia ha sido confirmada en un amplio estudio de los Estados Unidos. Los recién nacidos de 1 000 a 1 500 g también podrían beneficiarse con dicho abordaje.

En un estudio europeo, el 55% de los profesionales entrevistados refirieron indicar profilaxis, en tanto que el fluconazol fue el agente utilizado con mayor frecuencia (92% de los casos). El esquema más común consistió en la administración de 3 mg/kg/día, habitualmente cada 72 horas.

Conclusiones

Diversos estudios aleatorizados y controlados con placebo confirmaron la eficacia de la profilaxis con fluconazol destinada a reducir los índices de colonización por especies de Candida y de IFI en los recién nacidos prematuros. El abordaje no parece asociarse con la aparición de resistencia ni de efectos adversos de importancia. La profilaxis con fluconazol en los recién nacidos prematuros de menos de 1 000 g o de 27 semanas de gestación o menos se asocia con el beneficio potencial de reducir y, posiblemente, eliminar, las IFI y la mortalidad asociada con las infecciones por Candida, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Infectología