Comparan la Supresión Adrenal Asociada con el Tratamiento Inhalatorio con Propionato de Fluticasona y Dipropionato de Beclometasona

• AUTOR : Gohari Moghaddam K, Rashidi N, Annabestani Z y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Effect of Inhaled Corticosteroids on Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis
• CITA : Indian Journal of Pharmacology 44(3):314-318, May-Jun 2012
• MICRO : La administración de dosis altas de propionato de fluticasona o dipropionato de beclometasona durante 3 semanas no se asocia con supresión adrenal ni con efectos adversos sobre la glucemia. Sin embargo, el primero de estos fármacos es más eficaz en términos de la mejora de los parámetros espirométricos.

Introducción

Tal como lo establecen las recomendaciones de la Global Initiative for Asthma (GINA), los corticoides inhalatorios (CI) representan la terapia de primera línea para el tratamiento de las formas persistentes del asma, una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias. En los pacientes sintomáticos, con asma de reciente diagnóstico, los CI en dosis altas en ausencia de beta2 agonistas de acción prolongada (BAAP) representan una alternativa a los CI en dosis bajas en combinación con BAAP. Más aún, un estudio sugirió que en los enfermos con asma moderada, los CI en dosis altas se asocian con eficacia antiinflamatoria y alivio de los síntomas, similares a los que se obtienen con la administración de prednisolona por vía oral. Sin embargo, los CI también motivan preocupación por la posible aparición de efectos adversos sistémicos, entre ellos, la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (EHHA) y de los efectos deletéreos metabólicos y sobre el crecimiento. De hecho, varios grupos han demostrado la supresión del EHHA después de 3 semanas de terapia con CI.

La duración del tratamiento, la vía de administración de los corticoides, la dosis y el momento del día en que se utilizan son algunos de los factores que influyen en la magnitud de la supresión del EHHA. Las pruebas de supresión con dosis altas y bajas de ACTH representan el método estándar para la detección de la supresión del EHHA. Sin embargo, la primera es la más recomendada porque reduce el efecto de la variación circadiana sobre los resultados de la prueba.

El propionato de fluticasona (PF) y el dipropionato de beclometasona (DPB) son los dos CI más utilizados en Irán, señalan los autores. Al menos 3 trabajos previos sugirieron que el PF es más potente que el DPB y la budesonida. La potencia elevada, la menor biodisponibilidad sistémica y la rápida eliminación son algunas de los aspectos de los CI que pueden diferenciar unos agentes de otros; en este contexto, el PF se asocia con la menor biodisponibilidad oral, una propiedad esencial para los CI. Aunque un metanálisis previo sugirió que el máximo beneficio clínico se logra con el PF en dosis de 500 µg, existen dudas acerca de la seguridad, en términos de la supresión del EHHA, cuando se usan dosis de 1.5 mg por día. De hecho, se ha comprobado que el PF en dosis intermedias y altas se asocia con supresión de los niveles séricos y urinarios del cortisol. Sin embargo, la información en conjunto todavía no es concluyente.

En el presente estudio, los autores compararon los efectos pulmonares y sistémicos de dosis altas de PF y DPB, administrados durante 3 semanas, en pacientes con asma moderada.

Pacientes y métodos

La muestra de estudio abarcó 66 enfermos evaluados en un hospital universitario. Todos los participantes tenían asma moderada persistente de reciente diagnóstico, según los criterios del NAEPP (paso 3 del GINA). Se excluyeron los pacientes que requerían ser internados. En todos los enfermos se confirmó la normalidad de la función adrenal, al inicio (concentración máxima de cortisol ≥ 600 nmol/l después de la administración de 250 µg de ACTH).

Se excluyeron los enfermos que presentaron exacerbaciones asmáticas durante el estudio y aquellos que habían utilizado corticoides por vía sistémica en los 6 meses previos a la investigación. Tampoco se incluyeron los sujetos fumadores o que presentaron infecciones del tracto respiratorio durante el tratamiento. También se excluyeron los pacientes que habían utilizado anticonceptivos orales, ketoconazol, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o rifampicina en los 6 meses previos a la investigación.

El estudio tuvo un diseño a simple ciego, aleatorizado y de grupos paralelos; se compararon los efectos del PF (250 µg) y del DPB (250 µg) en dosis diarias de 1 500 µg en dos tomas, aplicados mediante inhalador presurizado de dosis medida con espaciador, sobre la función adrenal, la funcionalidad respiratoria y la glucemia en ayunas. La muestra final de análisis abarcó 62 enfermos. Las pruebas se efectuaron antes y 3 semanas después de comenzado el tratamiento.

Entre las 8:00 y las 9:00 de la mañana se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles séricos del cortisol en forma basal y a los 0, 30 y 60 minutos de la inyección de 250 µg de ACTH; simultáneamente se efectuaron determinaciones de la glucemia y estudios funcionales respiratorios. Debido a que la prueba con dosis suprafisiológicas de ACTH puede asociarse con resultados falsos negativos, en la presente oportunidad, el umbral considerado de cortisol fue de 600 nmol/l.

Los análisis estadísticos se realizaron con pruebas de la t y ANOVA, según el caso.

Resultados

Los 62 participantes que completaron la investigación tenían entre 21 y 65 años (44.23 años en promedio); 31 y 31 enfermos recibieron 1 500 µg diarios de DPB o de PF, respectivamente. El 58.1% y 61.3% de los pacientes asignados a DPB y PF, en igual orden, eran de sexo femenino. Los enfermos de ambos grupos fueron similares en términos de la edad, el sexo, el índice de masa corporal, la etnia, el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) y la capacidad vital forzada (CVF). Los niveles séricos de la glucemia en ayunas y del cortisol basal y a los 30 y 60 minutos de la administración de ACTH también fueron semejantes en los participantes de los dos grupos.

Antes del tratamiento, la media geométrica de la concentración del cortisol fue de 366.05 nmol/l en los pacientes asignados a DPB y de 321.09 nmol/l en los sujetos que recibirían PF (p = 0.279). Tampoco se registraron diferencias significativas entre los grupos en los promedios geométricos de los valores del cortisol, a los 30 y 60 minutos de la administración de dosis altas de ACTH (p = 0.914 y p = 0.930, respectivamente).

Después de la terapia no se comprobó supresión adrenal significativa en ninguno de los grupos. Al considerar un umbral de 600 nmol/l se constató supresión adrenal en el 22.6% de los enfermos tratados con PF y en el 16.1% de los pacientes que recibieron DPB (p = 0.520). El cociente de riesgo (risk ratio) fue de 1.4 en el grupo tratado con PF en comparación con el DPB.

El VEF1 y la CVF mejoraron en 5.66% y 5.09% en promedio (p = 0.031y p = 0.01), respectivamente, en los enfermos tratados con PF; por el contrario, los cambios observados en los pacientes asignados a DPB no fueron estadísticamente significativos. La comparación de las modificaciones funcionales entre ambos grupos, luego del tratamiento, reveló mejoras sustanciales en el porcentaje de la CVF (5.09% en promedio; p = 0.010) en el grupo del PF en comparación con los sujetos que recibieron DPB.

Luego del tratamiento, la glucemia en ayunas promedio fue de 111.48 y 108.03 mg/dl en los enfermos asignados a DPB y PF, respectivamente, sin diferencias importantes entre los grupos.

Se registraron 2 casos de candidiasis bucal entre los pacientes que recibieron DPB (6.5%), en tanto que ningún enfermo tratado con PF presentó la complicación. Dos y un sujetos, respectivamente, presentaron ronquera.

Discusión

Los resultados del presente estudio, realizado en Irán y destinado a comparar la seguridad de 2 CI en dosis altas en pacientes con asma moderada, indicaron que ninguno de los agentes evaluados suprime la función adrenal; aun así, el riesgo calculado de supresión fue 40% mayor entre los enfermos que recibieron PF (la diferencia, no obstante, no fue significativa). Dos estudios previos, uno de ellos con dosis de 1 000 µg de DPB y el otro con 1 500 µg a 2 000 µg de DPB y PF tampoco revelaron supresión adrenal. Sin embargo, los hallazgos de otros trabajos no fueron concordantes, posiblemente como consecuencia del uso simultáneo de corticoides por vía sistémica, de dosis distintas, de la no utilización de espaciador y de los métodos aplicados para detectar la supresión adrenal, entre otros factores de contribución.

Los parámetros espirométricos mejoraron más con el PF que con el DPB, en dosis equivalentes. La incidencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos, probablemente como consecuencia del uso del espaciador y del lavado bucal luego de las inhalaciones.

Conclusión

El corto período de tratamiento representó la principal limitación de la presente investigación; los resultados no permiten descartar que las dosis más altas de CI ocasionen supresión adrenal. Esta posibilidad deberá ser evaluada en investigaciones venideras.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología