Terapias Aprobadas y No Aprobadas para el Asma Refractaria al Tratamiento Habitual

• AUTOR : Fanta C, Long A
• TITULO ORIGINAL : Difficult Asthma: Assessment and Management, Part 2
• CITA : Allergy and Asthma Proceedings 33(4):313-323, Jul 2012
• MICRO : Cada vez se reconoce más que el asma no es una única enfermedad y que existen subtipos particulares que merecen abordajes terapéuticos especiales. En este artículo, los autores resumen las nuevas terapias, aprobadas y no aprobadas, que podrían ser útiles en algunos pacientes con asma grave, de difícil control.

Introducción

En el presente artículo, los autores resumen las opciones terapéuticas posibles, aprobadas y no aprobadas, para los enfermos con asma refractaria al tratamiento (ART). Se hace hincapié en la necesidad de comprender que el abordaje de los pacientes con asma de difícil control no implica simplemente el agregado de nuevos fármacos. Estos enfermos merecen un algoritmo diagnóstico especial y deben ser asesorados muy cuidadosamente en relación con los signos y síntomas de alarma (plan de acción por escrito, controles domiciliarios del máximo de flujo espiratorio y contacto permanente con el personal de salud). En algunos casos, también es útil que tengan compresores y nebulizadores para la administración de broncodilatadores, corticoides para uso por vía oral y jeringas prellenadas con adrenalina.

Tratamientos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para el ART

Zileuton

El zileuton es un inhibidor de la 5-lipooxigenasa, una enzima que participa en la transformación del ácido araquidónico de la membrana celular en leucotrieno (LT) A4, con lo cual se inicia la síntesis de leucotrienos. El zileuton no solo disminuye la producción de cisteinil LT (LT C4, D4 y E4), sino también la síntesis del LT B4, un potente agente quimiotáctico para los neutrófilos. El zileuton se administra por vía oral en comprimidos de liberación retardada, en dosis de 1 200 mg dos veces por día. En un estudio a doble ciego y transversal en pacientes con enfermedad respiratoria exacerbada por la aspirina (EREA), se comparó el efecto del agregado de zileuton o placebo a la terapia antiasmática habitual. Treinta y nueve de los 40 pacientes evaluados recibían corticoides inhalatorios (CI) en dosis altas (beclometasona o budesonida, ≥ 1 000 µg diarios) o corticoides por vía oral (4 a 25 mg por día). Respecto del placebo, los pacientes asignados al agregado de zileuton presentaron mejoras significativas en los valores del flujo espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) y del flujo espiratorio máximo, matutino y vespertino. Asimismo, en los enfermos tratados con zileuton, se redujo la hiperreactividad bronquial y la necesidad de utilizar medicación broncodilatadora de rescate y se comprobó alivio de los síntomas nasales.

Los pacientes con EREA, por lo general, presentan una producción basal excesiva de LT, motivo por el cual parecen ser los candidatos ideales al tratamiento con zileuton; en cambio se desconoce la eficacia del agente en otros subgrupos de sujetos con ART, no sensibles a la aspirina. El fármaco se tolera bien; generalmente, 2% a 4% de los enfermos presentó hepatotoxicidad, habitualmente en el transcurso de los primeros 6 meses de tratamiento. La hepatitis inducida por zileuton es reversible cuando la terapia se interrumpe. No obstante, se han referido algunos casos fatales, motivo por el cual la funcionalidad hepática debe monitorizarse en forma periódica.

Omalizumab

El omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (producido en ratones) contra la IgE. El fármaco se une a los fragmentos Fc de las cadenas pesadas de la IgE de forma tal que bloquea la unión del anticuerpo a los receptores de alta afinidad para la IgE en las células cebadas, basófilos y células dendríticas. El omalizumab se asocia con una reducción de los niveles séricos de la IgE de aproximadamente 95%; el tratamiento prolongado induce una disminución significativa de la expresión de los receptores de alta afinidad en la superficie de las células blanco. Los complejos de IgE y omalizumab son eliminados por el sistema retículoendotelial. No se han descripto casos de enfermedad por depósito de complejos inmunes (glomerulonefritis o enfermedad del suero).

El omalizumab se administra por vía subcutánea cada 2 a 4 semanas; la dosis depende del peso del enfermo y de la concentración basal de la IgE. El omalizumab está indicado en los pacientes de 12 años o más con niveles plasmáticos de IgE de 30 a 700 UI/ml y con sensibilización frente a uno o más alérgenos inhalatorios perennes, en las pruebas cutáneas o in vitro.

En un estudio aleatorizado en pacientes asmáticos, tratados con dosis altas de CI y beta dos agonistas de acción prolongada (BAAP) y con antecedentes de al menos una exacerbación asmática en los 12 meses previos que obligó al tratamiento con corticoides por vía oral, el omalizumab (no así el placebo) se asoció con reducción significativa de la frecuencia de exacerbaciones y con alivio sintomático y de la calidad de vida. Sin embargo, no se observaron diferencias entre los grupos en la utilización de medicación de rescate, en el puntaje sintomático diario o en la funcionalidad respiratoria. Es posible que, en algunos enfermos, el tratamiento con omalizumab permita reducir la necesidad de utilizar corticoides por vía oral. No obstante, los costos elevados de la medicación y las indicaciones limitadas en relación con los niveles de la IgE y con la presencia de sensibilización alérgica hacen que esta opción de terapia no sea útil en todos los enfermos con ART.

Ocasionalmente, el omalizumab se asoció con reacciones anafilácticas (alrededor de 1 por cada 1 000 aplicaciones); algunas de ellas aparecieron tardíamente luego de la inyección. A diferencia de algunos estudios iniciales, los resultados preliminares de una amplia investigación prospectiva, aleatorizada y de observación (An Epidemiologic Study of Xolair [Omalizumab] Evaluating Clinical Effectiveness and Long-Term Safety in Patients with Moderate to Severe Asthma [EXCELS]) no revelaron ninguna vinculación entre el uso de omalizumab y el mayor riesgo de cánceres. Sin embargo, el EXCELS sugirió la posibilidad de un incremento del riesgo de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares en asociación con el uso de omalizumab. Las diferencias entre los enfermos asignados a omalizumab y placebo, sin embargo, podrían explicar los resultados observados. Otra posible complicación del tratamiento con omalizumab es el mayor riesgo de infecciones parasitarias graves, en áreas endémicas, como consecuencia de la menor concentración de IgE.

Termoplastia bronquial

La aplicación de energía térmica se asocia con disrupción de las fibras de músculo liso y con reducción de la hiperreactividad bronquial. El procedimiento, aprobado por la FDA, se realiza en 3 sesiones de alrededor de una hora cada una, separadas por 3 semanas. El tratamiento está contraindicado en los sujetos con obstrucción bronquial grave (VEF1 < 60% del valor esperado antes de la inhalación de broncodilatadores), en los pacientes que utilizan 10 mg o más de prednisona por día, en los enfermos que debieron ser internados o que usaron corticoides por vía oral en 4 ocasiones o más en el año previo y en los sujetos con infecciones del tracto respiratorio inferior, sinusitis crónica o antecedentes de asma casi fatal.

En un estudio aleatorizado en 300 enfermos de 18 a 65 años con ART, un mayor porcentaje de pacientes asignados a termoplastia bronquial presentó mejorías importantes del Asthma Quality Life Questionnaire (AQLQ), menos exacerbaciones asmáticas y consultas de urgencia y menor número de días sin trabajar o sin concurrir al colegio. No obstante, la termoplastia bronquial no mejoró la funcionalidad respiratoria, la necesidad de terapia ni los puntajes sintomáticos. Las consecuencias de la termoplastia bronquial a largo plazo no se conocen. En el Asthma Intervention Research (AIR2), el 8% de los enfermos sometidos a termoplastia bronquial debió ser internado por complicaciones (exacerbaciones asmáticas, atelectasias segmentarias, hemoptisis e infecciones del tracto respiratorio inferior).

Terapias potencialmente útiles en el ART, no aprobadas por la FDA, con bajo riesgo de toxicidad

CI en dosis muy altas

El tratamiento con CI en dosis altas consiste en la administración de 1 000 µg/día de fluticasona o equivalentes. En los pacientes que no muestran la respuesta esperada, especialmente en aquellos que presentan eosinofilia en el esputo y que responden satisfactoriamente a los corticoides por vía oral, la terapia con CI en dosis muy altas es una opción razonable para intentar. Una alternativa consiste en aumentar la dosis del CI que el enfermo utiliza (por ejemplo, incrementar la dosis de fluticasona a 2 000 µg diarios), en tanto que otra modalidad es agregar un preparado distinto, con partículas de menor tamaño y con mayor posibilidad de alcanzar las vías respiratorias más periféricas, por ejemplo, beclometasona en dosis de 80 µg por aplicación, 4 disparos dos veces por día. Sin embargo, los CI en dosis muy altas se asocian con efectos adversos locales, tales como atrofia tisular (disfonía permanente y atrofia de la tráquea) y sistémicos, de forma tal que esta modalidad terapéutica solo se justifica cuando permite reducir la demanda de corticoides por vía oral.

Otros broncodilatadores de acción prolongada

Los BAAP, en combinación con los CI, se asocian con alivio de los síntomas (especialmente de las manifestaciones nocturnas) y mejoría de la funcionalidad respiratoria y de la calidad de vida. Sin embargo, no todos los enfermos responden favorablemente a la estimulación beta adrenérgica sostenida. Además, un estudio sugirió que el tratamiento prolongado con estos agentes podría agravar la evolución del asma en una minoría de casos, posiblemente en asociación con los polimorfismos genéticos en los receptores beta adrenérgicos.

En un trabajo reciente, el agregado del anticolinérgico de acción prolongada, tiotropio, a los CI en dosis bajas se asoció con la misma eficacia que el salmeterol, en términos de la mejoría del máximo de flujo espiratorio, del porcentaje de días con control del asma y de los puntajes sintomáticos diarios. Tanto el agregado de un BAAP como de tiotropio fue más eficaz que el aumento de la dosis del CI. Los efectos adversos asociados con el tiotropio incluyen la sequedad de la boca y, rara vez, la retención urinaria en los pacientes con hiperplasia prostática. En un amplio estudio de 4 años, el tiotropio no aumentó el riesgo de efectos adversos cardiovasculares. Por lo tanto, el fármaco podría ser una opción terapéutica de rescate en un subgrupo especial de enfermos con ADC o con ART.

Antibióticos macrólidos

Se señala que Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia pneumoniae son patógenos intracelulares que podrían contribuir en la falta de respuesta al tratamiento en los pacientes con ADT o ART en algunos enfermos, de allí el posible beneficio de los antibióticos macrólidos. Además, esta modalidad de terapia ha sido eficaz en los pacientes con enfermedades pulmonares asociadas con inflamación neutrofílica, tales como la fibrosis quística, la panbronquiolitis y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Por ende, los macrólidos también podrían ser útiles en los pacientes con asma e inflamación predominantemente neutrofílica de las vías aéreas. Los estudios al respecto, sin embargo, han sido a pequeña escala, de corta duración y con distinta metodología. Algunos de ellos refirieron resultados favorables solo en los enfermos con infección confirmada por los gérmenes mencionados, en tanto que, en otra investigación, no se observaron mejoras en el control del asma, independientemente de la presencia o ausencia de infección por estos microorganismos. El efecto adverso más frecuente asociado con el uso de macrólidos a largo plazo es la pérdida auditiva; la aparición de resistencia es un aspecto que merece especial atención.

Vitamina D

La vitamina D es un agente inmunomodulador y algunos estudios sugirieron que la vitamina podría ser útil para el tratamiento del asma. Los linfocitos T y los linfocitos B activados, al igual que las células dendríticas, expresan receptores para la vitamina D. En un estudio, los niveles más bajos de la vitamina se asociaron con menos control del asma y se sugirió que los niños de madres con deficiencia vitamínica durante la gestación tendrían más riesgo de presentar asma. Por su parte, los niños con concentración más baja de la vitamina tendrían exacerbaciones asmáticas con mayor frecuencia. Sin embargo, ningún estudio demostró que el tratamiento con vitamina D mejore el control del asma. Aun así, la corrección de la deficiencia es una intervención apropiada.

Terapias potencialmente útiles en el ART, no aprobadas por la FDA y con riesgo alto de toxicidad

Sobre la base de los resultados observados con ciertos fármacos en otras enfermedades inflamatorias crónicas, en diversos estudios se analizó la posible utilización de estos agentes en el ART. El metotrexato (MTX) es un fármaco que modifica la historia natural de la artritis reumatoidea y de la psoriasis. Aunque los primeros resultados en el asma fueron alentadores, un metanálisis solo sugirió beneficios leves, en el mejor de los casos.

La ciclosporina es un fármaco inmunosupresor que inhibe la acción de los linfocitos. Un escaso número de estudios sugirió que podría ser eficaz en los enfermos con asma dependiente de esteroides. Sin embargo, la ciclosporina es difícil de usar debido a que se asocia con importantes interacciones farmacológicas y con un estrecho margen terapéutico; además, puede inducir insuficiencia renal irreversible.

Un trabajo sugirió que el etanercept, un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa, podría ser de ayuda en los enfermos con ART. Sin embargo, los resultados no fueron confirmados en otras investigaciones. La triamcinolona en dosis altas por vía intramuscular es una opción válida para tener en cuenta en algunos enfermos, ya que se asociaría con menos efectos adversos respecto del uso prolongado de corticoides por vía oral.

Terapias basadas en los fenotipos del asma

Es posible que, en un futuro, los pacientes asmáticos puedan clasificarse según los fenotipos en función de los estudios genéticos y moleculares. En la actualidad, se reconocen 6 subtipos de asma -asma sensible a la aspirina, asma eosinofílica persistente, asma complicada con aspergilosis broncopulmonar alérgica, asma con obstrucción persistente al flujo de aire y asma casi fatal-, cada uno de ellos con características particulares.

Se estima que 3% a 5% de los adultos con asma tiene enfermedad sensible a la aspirina y antiinflamatorios no esteroides. Los modificadores de los leucotrienos (antagonistas de los receptores de los leucotrienos e inhibidores de la lipooxigenasa) podrían ser fármacos especialmente útiles en estos enfermos. La desensibilización a la aspirina, seguida del tratamiento permanente, también es beneficiosa en algunos casos.

Un subgrupo de pacientes asmáticos tiene eosinofilia persistente, periférica o en esputo. En algunos estudios, los anticuerpos monoclonales contra la interleuquina (IL) 5, reslizumab o mepolizumab, se asociaron con resultados alentadores.

La aspergilosis broncopulmonar alérgica se caracteriza por la colonización de las vías aéreas por Aspergillus y bronquiectasias proximales. Aunque tradicionalmente se trató con corticoides, los estudios más recientes mostraron resultados satisfactorios con los antifúngicos azólicos.

Un subgrupo de pacientes presenta obstrucción irreversible al flujo de aire, posiblemente como consecuencia de la fibrosis bronquial y peribronquial. Estos enfermos tienen hallazgos en común con la EPOC, por ejemplo, la limitación para la actividad física.

Los pacientes con asma grave poseen un riesgo significativamente más alto de presentar exacerbaciones que pongan en peligro la vida por insuficiencia respiratoria. Estos enfermos merecen un abordaje especial con medidas terapéuticas y profilácticas estrictas.

Conclusión

Los estudios actualmente en marcha con imatinib, un inhibidor de tirosínquinasa que bloquea la actividad de los receptores de las células precursoras hematopoyéticas (c-Kit) y con lebrikizumab, un inhibidor de la IL-13, serán de gran ayuda para conocer la eficacia de estas alternativas en los enfermos con asma grave.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología