Revisan la Eficacia y Seguridad del Epoprostenol por Vía Inhalatoria en Niños con Hipertensión Pulmonar

• AUTOR : Brown A
• TITULO ORIGINAL : Inhaled Epoprostenol Therapy for Pulmonary Hypertension: Improves Oxygenation Index More Consistently in Neonates Than In Older Children
• CITA : Pulmonary Circulation 2(1):61-66, Ene 2012
• MICRO : La administración de epoprostenol por vía inhalatoria es una opción eficaz para algunos niños con hipertensión pulmonar aguda. Los neonatos parecen beneficiarse más que los pacientes de más de 30 días de vida. Sin embargo, se requieren estudios prospectivos para determinar con precisión el papel de los prostanoides inhalatorios en el tratamiento de la hipertensión pulmonar aguda de la niñez.

Introducción

La hipertensión pulmonar persistente del neonato (HPPN) es la causa más frecuente de hipertensión pulmonar (HP) aguda en los niños; sin embargo, en la población pediátrica, la HP es una entidad heterogénea que obedece a múltiples causas. La HPPN, en la cual hay persistencia de la resistencia vascular pulmonar alta que caracteriza a la vida fetal, puede suceder en forma aislada o en simultáneo con el síndrome de aspiración de meconio (SAM, 50%) y la neumonía o la sepsis (20%), entre otros trastornos. La hernia diafragmática congénita es una causa común de HPPN, como consecuencia de la hipoplasia del lecho vascular pulmonar. Después del primer mes de vida, por lo general, la HP es secundaria al síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), enfermedad pulmonar restrictiva, hipopnea/apnea obstructiva del sueño, enfermedad tromboembólica aguda y crónica, y obstrucción venosa pulmonar. Las derivaciones intracardíacas de izquierda a derecha, las enfermedades del corazón izquierdo, la HP idiopática (esporádica y familiar) y la hipertensión portal son los trastornos no pulmonares, habitualmente asociados con HP. El tratamiento de la HP debe iniciarse lo antes posible, ya que, en los estadios avanzados, la respuesta a la terapia suele ser menos favorable.

La prostaciclina GI2 (PGI2), un metabolito del ácido araquidónico generado por la prostaciclina sintasa en el endotelio vascular, es un fuerte vasodilatador sistémico y pulmonar, mediante la inducción de la adenilato ciclasa y la mayor producción de AMPc. El epoprostenol es un análogo de la PGI2 que se utiliza mediante infusión intravenosa continua en los pacientes con HP. El fármaco se asocia con disminución de la presión en la arteria pulmonar (PAP) y mejoría de la oxigenación en los enfermos con HPPN. También, es eficaz en los niños con hipertensión arterial pulmonar (HAP) primaria y con HP adquirida, secundaria a cardiopatías congénitas. La administración de epoprostenol por vía inhalatoria (EI) induce un efecto más selectivo sobre la vasculatura pulmonar, con escasa acción sistémica. El tratamiento también se asocia con mejorías en el índice de ventilación y perfusión. En al menos dos trabajos, la utilización de EI mejoró la oxigenación y disminuyó la PAP, sin efectos sobre la presión arterial sistémica. El objetivo del presente estudio retrospectivo fue revisar los efectos del EI sobre el índice de oxigenación (IO) en neonatos y niños con HP aguda de diversa etiología.

Pacientes y métodos

Se identificaron todos los pacientes pediátricos tratados con EI entre 2005 y 2007 en un hospital terciario. La muestra para el análisis se limitó a los enfermos de menos de 18 años que recibieron EI durante al menos una hora y para quienes se dispuso de información sobre el IO, antes y durante el tratamiento. Los pacientes fueron tratados con EI mediante nebulización, con el aparato conectado al ventilador o al circuito de presión positiva bifásica en la vía aérea (BiPAP) para la asistencia ventilatoria no invasiva. El EI se administró a un índice de 8 ml/hora y en dosis de 50 ng/kg/min o en forma intermitente en dosis de 50 ng/kg.

Los dos criterios principales de valoración consistieron en el porcentaje de enfermos con mejoría del IO (disminución de 10 puntos o 20% respecto de los valores basales) y cantidad de enfermos con mejoría ecocardiográfica de la HAP o de las variables mecánicas del corazón derecho. La necesidad de oxigenación con membrana extracorpórea (OMEC), el deterioro de la función renal y hepática, la caída importante y sostenida de la presión arterial sistólica, el agravamiento de la insuficiencia respiratoria y la muerte fueron criterios secundarios de valoración. En los análisis se consideraron la edad (30 días o menos y más de 30 días de vida) y el diagnóstico primario. Además, se tuvieron en cuenta el peso, la dosis y duración del tratamiento con epoprostenol y la administración simultánea de otros fármacos para la HP. Los gases en sangre arterial y los parámetros ventilatorios se determinaron antes de la nebulización de EI y en el último momento evaluable durante la terapia sostenida.

Los ecocardiogramas se repitieron en el transcurso de las 96 horas siguientes al comienzo de la terapia. En las ecocardiografías se consideraron las anormalidades estructurales y la función del ventrículo derecho y la PAP estimada. El análisis estadístico se realizó con pruebas de la t o de Wilcoxon para los datos paramétricos y no paramétricos, respectivamente. Las variables categóricas se analizaron con pruebas de Fisher o de chi al cuadrado.

Resultados

La muestra de estudio estuvo integrada por 20 pacientes; el 65% tenía 30 días de vida o menos. Los diagnósticos más frecuentes al momento de la internación fueron el SAM y la HPPN (85% de los casos). La mediana de edad en toda la cohorte fue de 12 días (0 a 15 días). Todos los enfermos recibieron, además de EI, otros vasodilatadores pulmonares; los 20 niños fueron tratados con óxido nítrico por vía inhalatoria y milrinona por vía intravenosa; 16 pacientes también recibieron sildenafil. El primer enfermo recibió EI en forma intermitente cada 2 horas, en dosis de 50 ng/kg; los pacientes restantes fueron tratados en forma continua (50 ng/kg/min). El tratamiento se mantuvo en promedio durante 7 horas y 14 minutos (3 a 630 horas).

El IO promedio en la totalidad de la cohorte, antes de la terapia con EI fue de 26.4 ± 15.8; durante la terapia se redujo significativamente a 18.6 ± 16.1 (p = 0.04). Los IO promedio basal y posterior al tratamiento, en los enfermos de menos de 30 días, fueron de 25.6 ± 16.3 y 14.5 ± 13.6, respectivamente (p = 0.02). En cambio, en los pacientes de más de 30 días no se registraron diferencias significativas en los valores previos y posteriores al tratamiento (29.6 ± 15 y 25.6 ± 17.8, respectivamente; p = 0.56).

Para 12 enfermos se dispuso de ecocardiografías antes y durante el tratamiento. En cuatro de ellos, se comprobaron mejorías en la función del ventrículo derecho o de la PAP; en dos pacientes, los datos fueron insuficientes y, en 7 niños, no se observaron mejorías importantes. En un enfermo, la función del ventrículo derecho en la ecocardiografía se agravó luego de comenzado el tratamiento. Seis pacientes se excluyeron del análisis ecocardiográfico debido a que estaban con OMEC al momento del estudio, de modo tal que los cambios asociados con el tratamiento con EI no pudieron ser evaluados. El 20% de los pacientes (4 de 20) presentó indicios ecocardiográficos de mejoría de la función del ventrículo derecho o disminuciones de la PAP. Los índices de confiabilidad (concordancia entre los 3 investigadores que analizaron los estudios) para los datos individuales fueron de 97% para la función del ventrículo derecho, 90% para la dilatación del ventrículo derecho y 94% para la posición del tabique. El índice de concordancia global para los datos ecocardiográficos fue de 95%.

Cinco pacientes tenían trastornos cardíacos congénitos o adquiridos; tres de ellos presentaron mejoría del IO en relación con el uso de EI y dos no tuvieron cambios importantes. En los 5 enfermos con datos evaluables, el IO antes del tratamiento fue de 23.8 ± 20.3 en comparación con 18.2 ± 15.3 luego de la terapia (p = 0.18). Solo un niño con HP de origen cardíaco presentó mejoría importante de la función del ventrículo derecho o de la PAP en la ecocardiografía.

No se encontraron cambios significativos en el IO antes del tratamiento (31.3 ± 6.6) y después de este (31.7 ± 21.5) en los 3 pacientes con SDRA. Uno de ellos no presentó cambios ecocardiográficos, en tanto que otro paciente tuvo agravamiento de la función del ventrículo derecho.

En el subgrupo de 11 pacientes con SAM/HPPN, el IO promedio durante el tratamiento fue de 14.8 ± 14.6, significativamente mejor respecto de las valoraciones basales (27.5 ± 16.5; p = 0.03). Dos pacientes con SAM/HPPN presentaron mejoría ecocardiográfica, 4 niños no tuvieron cambios y, en 5 enfermos tratados con OMEC, los datos ecocardiográficos no pudieron ser interpretados.

El 30% de los enfermos fue tratado con OMEC veno-arterial durante la terapia con EI; cuatro de los seis pacientes recibieron EI antes del inicio de la OMEC. En 3 pacientes, el IO mejoró pero, posteriormente, fueron tratados con OMEC por otros motivos. Un niño presentó agravamiento del IO durante la terapia con EI y debió recibir OMEC; dos pacientes comenzaron el tratamiento con EI mientras recibían OMEC. La ecocardiografía de estos dos enfermos no reveló cambios en la función del ventrículo derecho o la PAP. No obstante, en las historias clínicas, se refirió una mejoría subjetiva de la función ventricular luego del inicio del tratamiento con EI.

Seis de los 20 enfermos evaluados presentaron al menos un efecto adverso durante la terapia con EI; 5 de ellos eran neonatos. El efecto adverso más frecuente durante y después del tratamiento con EI fue la caída de la presión arterial sistólica que motivó el tratamiento con fármacos vasopresores. El problema respiratorio más común, que obligó a la interrupción temporaria del EI, fue la dificultad transitoria en la interfaz nebulizador-ventilador. Ningún niño tuvo compromiso respiratorio sostenido al interrumpirse la terapia con EI. Un paciente con retorno venoso pulmonar anómalo total, no diagnosticado, presentó disminución de la presión arterial sistólica, agravamiento de la insuficiencia respiratoria y aumento de las enzimas hepáticas; todas las complicaciones mejoraron con la interrupción del tratamiento y la cirugía reparadora. Ninguno de los 4 fallecimientos se atribuyó al tratamiento con EI.

Discusión

El estudio retrospectivo realizado en 20 pacientes con HAP tratados con epoprostenol por vía inhalatoria reveló cambios significativos en el IO y mejorías ecocardiográficas en la PAP y la función del ventrículo derecho en el 29% de los enfermos no tratados con oxigenación con membrana extracorpórea. Sin embargo, cuando se consideraron las edades de los enfermos, se comprobó que el beneficio se limitó a los neonatos y a los pacientes con SAM o HPPN. Debido a que la institución en la que se llevó a cabo el estudio es un centro terciario de derivación, es posible que los enfermos incluidos tuviesen enfermedad más grave respecto de la gravedad promedio de los pacientes con SAM o HPPN.

Los resultados del estudio confirman la eficacia y seguridad de los prostanoides para el tratamiento de la HAP en los neonatos y niños; no obstante, deberán realizarse estudios controlados de buen diseño para establecer conclusiones firmes al respecto. La eficacia de la terapia parece depender de la rapidez con que se inicia. El EI debe administrarse precozmente cuando se constata falta de respuesta al óxido nítrico. De esta forma, se reduce la necesidad de oxigenación con membrana extracorpórea y la probabilidad de fallecimiento. En el estudio, los neonatos con HPPN, con SAM o sin este, presentaron mejorías significativas en la oxigenación.

Conclusión

Los datos en conjunto sugieren que el epoprostenol por vía inhalatoria podría ser útil para el tratamiento de la HP aguda y de la insuficiencia del ventrículo derecho en pacientes pediátricos seleccionados.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología - Pediatría