Farmacología, Eficacia Clínica y Tolerabilidad del Sunitinib en los Tumores Neuroendocrinos Pancreáticos Bien Diferenciados

• AUTOR : Deeks E, Raymond E
• TÍTULO ORIGINAL: Sunitinib: In Advanced, Well Differentiated Pancreatic Neuroendocrine Tumors
• CITA : Biodrugs 25(5):307-316, 2011
• MICRO : En esta reseña se analizó la farmacología, la eficacia clínica y la tolerabilidad del sunitinib en los tumores neuroendocrinos pancreáticos bien diferenciados.

Introducción

Los tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEP) son infrecuentes, con solo 0.32 casos anuales documentados por 100 000 personas en los EE.UU. entre 2000 y 2004. Se producen esporádicamente o asociados con ciertos trastornos genéticos, como la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1; se clasifican como «funcionales» o «no funcionales». La mayoría de los TNEP son no funcionales y con frecuencia no se detectan hasta que aparecen síntomas por el efecto de masa tumoral. Datos recientes indican que este tipo de tumores se originan de las células madre pluripotenciales del epitelio ductal.

La principal opción terapéutica curativa para la enfermedad localizada es la resección quirúrgica; pero, al momento del diagnóstico, la mayoría ya produjo metástasis, especialmente hepáticas. La cirugía puede todavía ser apropiada para la enfermedad metastásica si el 90% o más de los tumores visibles pueden resecarse; pero esto sucede en menos del 16% de los casos con metástasis hepáticas. Otras opciones terapéuticas para la enfermedad avanzada comprenden ablación, embolización/quimioembolización arterial, terapia de los receptores peptídicos con radionucleótidos, bioterapia (análogos de la somatostatina, interferón) y quimioterapia. Recientemente, la terapia dirigida se centró en los TNEP debido a que son tumores muy angiogénicos, con sobreexpresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y de diversos receptores de las tirosina quinasas (RTQ), como el receptor del factor de crecimiento alfa y beta derivado de las plaquetas (PDGFR-alfa y beta), el receptor del factor de células madres (KIT) y el receptor VEGF (VEGFR) 2 y 3. El sunitinib es un inhibidor de diversos RTQ implicados en el crecimiento tumoral, las metástasis y la neoangiogénesis. Este agente está aprobado en los EE.UU. y algunos países europeos para el tratamiento de los TNEP no resecables o metastásicos, el tratamiento de los tumores estromales gastrointestinales (TEGI) y el carcinoma de las células renales (CCR). En esta reseña se analiza la farmacología, la eficacia clínica y la tolerabilidad del sunitinib en los TNEP.

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Medline, Embase y AdisBase desde 1966 acerca del tratamiento con sunitinib en pacientes con TNEP. Además, se revisaron las referencias bibliográficas de los artículos publicados, los registros de ensayos clínicos y sitios de internet y se solicitó información adicional al fabricante del fármaco. La última actualización de la búsqueda correspondió al 22 de agosto de 2011.

Perfil farmacodinámico

Actualmente, no se cuenta con datos farmacodinámicos para el sunitinib en pacientes con TNEP, por lo cual los datos provienen de los estudios con enfermos con TEGI, CCR metastásicos, carcinoma hepatocelular, cáncer de tiroides y otras neoplasias avanzadas (n = 28 a 107). Se obtuvieron datos adicionales de ensayos preclínicos, la información para la prescripción de los EE.UU. y de la Unión Europea y documentos de evaluación.

Mecanismo de acción

El sunitinib es un inhibidor de diversos RTQ estrechamente relacionados e implicados en el crecimiento tumoral, las metástasis y la neoangiogénesis, como el PDGFR-alfa y beta, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, tirosina quinasa-3 tipo Fms (FLT3), KIT, el receptor tipo 1 del factor estimulante de colonias (CSF-1R) y el receptor del factor neurotrófico derivado de la línea celular gliar (RET). In vitro, la afinidad del sunitinib por el PDGFR-alfa y beta, el VEGFR-2 y el KIT fue similar al de su principal metabolito activo (SU012662), con potencia semejante en los ensayos bioquímicos y celulares.

Efectos antiangiogénicos y antitumorales

En modelos experimentales de cáncer, se demostró que el sunitinib inhibe la fosforilación de diversos RTQ como PDGFR-beta y VEGFR-2, KIT y FLT3. La administración continua de sunitinib a 37.5 mg/día inhibió el VEGFR en pacientes con TEGI o CCR metastásico. El sunitinib también puede afectar los niveles de otros biomarcadores angiogénicos e inflamatorios.

Los efectos antiangiogénicos del sunitinib se documentaron en los tumores avanzados en un estudio de rangos de dosis, con desaparición progresiva de los vasos intratumorales luego de 1 semana de tratamiento con sunitinib (50 a 100 mg/día o 100 mg cada 2 días) en 6 de 28 pacientes y en ensayos preclínicos.

El sunitinib demostró actividad antitumoral en diversos modelos preclínicos de cáncer. En una dosis de 37.5 mg/día, atenuó la tasa metabólica de los tumores en algunos pacientes con cáncer medular de tiroides metastásico o en el carcinoma de tiroides, bien diferenciado, pero refractario al yodo.

Perfil farmacocinético

En la actualidad, no hay datos farmacocinéticos para el sunitinib en pacientes con TNEP y la información disponible proviene de pacientes con TEGI, CCR metastásicos, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, cáncer de próstata y otras neoplasias (n = 12 a 107) y voluntarios sanos (n = 16). Además, se contó con datos en poblaciones con alteraciones hepáticas (n = 24) o renales (n = 24), un análisis farmacocinético en voluntarios sanos y pacientes con cáncer (n = 590) y un estudio in vitro.

A continuación, se presenta un resumen del perfil farmacocinético del sunitinib oral a 50 mg/día en dosis repetidas y su metabolito activo SU012662) después de 4 semanas de terapia en pacientes con neoplasias avanzadas. La media de la concentración plasmática máxima (Cmáx) de sunitinib fue de 72.2 ng/ml y la del metabolito activo SU012662 de 33.7 ng/ml; la media del área bajo la curva de concentración plasmática tiempo (ABC)0-24 horas de 1 296 ng/h/ml y de 592 ng/h/ml, respectivamente. La mediana del tiempo para la Cmáx (tmáx) para el sunitinib fue de 8.5 horas y para su metabolito SU012662 fue de 6.5 horas. En estos pacientes, la vida media fue de 41 a 86 horas. El sunitinib puede suministrarse con alimentos o sin ellos. Tanto el sunitinib como su metabolito activo SU012662 tienen alta unión a proteínas. El sunitinib tiene un gran volumen de distribución (2 230 litros), lo cual indica la distribución tisular. El metabolismo del sunitinib se realiza por las enzimas del sistema enzimático citocromo (CIP) P450, CIP3A4 que genera su metabolito activo, el desetil sunitinib (SU012662). El sunitinib se elimina, principalmente, por heces (61%) y orina (16%). No se requieren ajustes de dosis del sunitinib en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada o insuficiencia renal de cualquier grado de gravedad, o enfermedad renal terminal en hemodiálisis. No se evaluó el uso de sunitinib en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child Pugh). La farmacocinética del sunitinib y del metabolito SU012662 no es influida por la edad y lo es mínimamente por la etnia, el peso, el sexo y el estado general (escala ECOG).

La administración concomitante del sunitinib con inhibidores del CIP3A4 puede incrementar sus concentraciones plasmáticas; mientras que los inductores del CIP3A4 pueden reducirlas.

Eficacia terapéutica

Los datos sobre la eficacia clínica del tratamiento continuo con sunitinib oral en pacientes con TNEP avanzados provinieron de un estudio de fase III, aleatorizado, a doble ciego, multinacional, controlado con placebo (n = 171), con una mediana de duración de la terapia de 4.6 meses en el grupo de sunitinib y de 3.7 meses en el grupo placebo. El tratamiento continuo con sunitinib oral a 37.5 mg/día prolongó significativamente la mediana del tiempo de supervivencia libre de progresión (criterio principal de valoración) en 2 veces con respecto al placebo en adultos con TNEP bien diferenciados localmente avanzados o metastásicos, con un hazard ratio (HR) para la progresión de la enfermedad o la muerte de 0.418 (intervalo de confianza del 95% 0.263 a 0.662). Se encontraron hallazgos similares cuando la supervivencia libre de progresión se determinó por la evaluación de la respuesta tumoral. Un análisis exploratorio del riesgo proporcional de Cox indicó que el sunitinib prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión con respecto al placebo, independientemente de la edad, sexo, etnia, estado general según la escala ECOG, número de sitios de enfermedad, uso de análogos de la somatostatina o tiempo entre el diagnóstico y la aleatorización. La tasa de respuesta tumoral objetiva fue significativamente superior con el sunitinib en comparación con placebo (9.3% contra 0%, p = 0.007). Sin embargo, en un análisis de actualización (disponible como resumen), el sunitinib no aportó beneficios estadísticamente significativos en cuanto a la supervivencia global con respecto al placebo.

En general, el sunitinib no produjo efectos perjudiciales sobre la calidad de vida relacionada con la salud en los pacientes con TNEP bien diferenciados, localmente avanzados o metastásicos en este ensayo de fase III.

Tolerabilidad

Los datos de tolerabilidad para el uso continuo de sunitinib a 37.5 mg/día en los pacientes con TNEP bien diferenciados, localmente avanzados o metastásicos provinieron del ensayo de fase III comentado previamente. El sunitinib oral fue generalmente bien tolerado en los adultos con TNEP y la mayoría de los efectos adversos fueron de grado 1 o 2. Los efectos adversos más frecuentes (incidencia del 20% o más) de cualquier grado de gravedad, que se produjeron con una incidencia de al menos un 10% más con respecto al placebo, fueron: diarrea, náuseas, cambios en el color del pelo, neutropenia, hipertensión arterial, eritrodisestesia, estomatitis, disgeusia y epistaxis. Se produjeron un total de 14 defunciones (5 en el grupo de sunitinib y 9 en el grupo placebo), la mayoría de las cuales se consideró relacionada con la enfermedad de base. Se informaron eventos cardíacos posteriores a la comercialización con el sunitinib como insuficiencia cardíaca y prolongación del intervalo QT en forma dependiente de la dosis. Debe realizarse el monitoreo de la aparición de síntomas y signos de insuficiencia cardíaca congestiva durante el tratamiento con sunitinib y, ante su aparición, debe interrumpirse la medicación. Asimismo, es necesario el monitoreo de la fracción de eyección ventricular izquierda y proceder con la reducción de las dosis de sunitinib con una fracción de eyección ventricular inferior al 50% y superior al 20%, en ausencia de evidencia clínica de insuficiencia cardíaca congestiva. Se recomienda utilizar el sunitinib con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, enfermedad cardíaca preexistente, bradicardia, alteraciones hidroelectrolíticas o utilización de agentes antiarrítmicos.

Dosis y administración. Indicaciones en los TNEP

En los pacientes con TNEP avanzados, la dosis recomendada de sunitinib fue de 37.5 mg una vez por día, por vía oral (con alimentos o sin ellos), con una dosis máxima de 50 mg/día.

El sunitinib oral está aprobado para el tratamiento de los TNEP bien diferenciados avanzados, en los EE.UU. y la Unión Europea; así como en diversos países. En la Unión Europea, el sunitinib está indicado para los adultos con TNEP bien diferenciados, irresecables o metastásicos con progresión de la enfermedad y, en los EE.UU., para los TNEP bien diferenciados, progresivos, con enfermedad localmente avanzada irresecable o metastásica.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Oncología